Визуализация в оценке терапевтического ответа нейроэндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы: текущие перспективы и будущие тенденции в развитии

Обзор

• Гастроэнтеропанкратические нейроэндокринные опухоли (GEP–NETs) — семейство новообразований со сложной клинической картиной.
  • менее агрессивные, чем карциномы,
  • в случае прогрессии вне объема хирургической резекции, GEP–NETs становятся неизлечимыми.
• Визуализация  играет важную роль в разработке новых лекарственных средств.
• Визуализация — главный инструмент, используемый для объективной оценки эффективности лечения.

• Цель этой статьи:
  • обсудить преимущества и ограничения обычных рентгенологических методов исследования и стандартных критериев оценки ответа,
  • рассмотреть новые способы визуализации для оценки эффективности препаратов для терапии GEP-NETs.

Вступление

• Нейроэндокринные опухоли (NETs) АПУД–системы — семейство новообразований со сложным спектром клинических проявлений.
• GEP–NETs возникают из рассеянных эндокринных клеток, которые могут хранить и выделяют амины в ответ на различные стимулы.
• Обширное анатомическое  расположение и неоднородная биология делает клиническое ведение GEP–NETs особенно сложным.

Лечебные подходы включают в себя:

• Хирургические операции
• Локорегионарную терапию
• Радионуклидную терапию (PRRT)
• Системную гормональную терапию
• Цитотоксическую терапию.

Визуализация  играет важную роль в разработке новых лекарственных средств.

Визуализация — главный инструмент, используемый для объективной оценки эффективности лечения.

• Критерии оценки ответа опухоли по системе RECIST:
  • разработаны для оценки эффективности химиотерапии в лечении солидных опухолей,
  • неоптимальны для оценки антипролиферативного действия многих новых цитостатиков,
    • в частности, в медленно растущих опухолях (хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли АПУД-системы).
• Предложен ряд альтернативных критериев ответа для определенных типов опухолей и определенных терапевтических агентов.
• Успехи, достигнутые в области функциональной визуализации позволяют оценить противоопухолевую активность различных терапевтических подходов.

Оценка визуализации опухолевого ответа

Стандартные методы получения изображения

• Морфологические и функциональные методы визуализации являются ключевыми для характеристики и оценки эффективности лечения нейроэндокринных опухолей.
• Выбор метода визуализации зависит от:
  • клинической картины,
  • особенностей опухоли,
  • локализации,
  • экспрессии рецепторов соматостатина,
  • особенностей функционирования,
  • скорости пролиферации.
• Морфологическое строение опухолей оценивается с помощью:
  • компьютерной томографии (КТ),
  • магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Кроме того, различные методы УЗИ (трансабдоминальное, эндоскопическое и интраоперационное) используются для
  • выявления первичных опухолей (например, рака поджелудочной),
  • метастазов в печени (таблица 1).

Таблица 1. Основные морфологические и функциональные методы визуализации доступные для оценки реакции на лечение у пациентов с GEP – NETs

• КТ эффективно в обнаружении метастазов.
  • Большинство нейроэндокринных опухолей визуализируются как
    • гиперваскуляризированные образования,
    • более заметные в конце артериальной фазы.
  • До контрастирования эти новообразования обычно менее заметны (особенно небольшие, с той же плотностью, что и неизмененная паренхима органа),
    • именно поэтому необходимо выполнять КТ с контрастированием.
• Чувствительность Multidetector КТ к первичным нейроэндокринным опухолям поджелудочной железы от 57 до 63%,
  • может достигать 94% при толщине среза 1-1,5 мм.
• Двухэнергетическая КТ (DECT) — новая технология, основанная на визуализации на двух разных энергетических уровнях (например, 80 и 140 кВп).
  • DECT может обеспечить:
    • монохроматические КТ изображения;
    • изображения, полученные путем контрастирования йодсодержащим веществом и спектральных кривых HU,
    • виртуальные неулучшенные изображения.

Рисунок 1. Изображение нейроэндокринных опухолей (стрелки) при контрастном КТ в артериальную фазу.

• МРТ имеет высокое пространственное разрешение (10-500 мкм; пиксель/воксель измерение> 1 мм) и обладает рядом преимуществ по сравнению с КТ:
  • отсутствие ионизирующего излучения,
  • качественное распознавание мягких тканей.
• МРТ + молекулярные методы визуализации:
  • диффузионная томография (взвешенный ДВИ),
  • динамическая контрастная МРТ,
  • МР-спектроскопия (MRSI).
• МРТ является стандартным методом визуализации для:
  • выявления метастазов в печени в GEP-NETs (чувствительность 95%),
  • обнаружения первичных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (чувствительность 74-94%, специфичность 78-100%),
    • МРТ менее эффективно, чем КТ для выявления первичных малых поражений кишечника.
• Трансабдоминальное УЗИ — недорогой метод для:
  • скрининга органов брюшной полости,
  • контроля проведения биопсий (пространственное разрешение 50-100 мкм).
• GEP-NETs, как правило, визуализируются как гипоэхогенное образование, хорошо ограниченные массы обычно окруженные гиперэхогенным ореолом.
  • Чувствительность УЗИ для их обнаружения от 15 до 80% в зависимости от размера опухоли и анатомической локализации.
• Использование УЗИ ограничено у пациентов
  • с большим количеством  газа в брюшной полости,
  • с ожирением, так как звуковые волны ослабляются.
• Улучшение изображение может быть достигнуто при использовании высокочастотного  УЗ (EUS) зонда (7,5-12 МГц).
  • Чувствительность этого датчика значительно выше, чем у стандартного (3-5 МГц),
  • Датчик эффективно обнаруживает небольшие поражения головки поджелудочной железы или стенки двенадцатиперстной кишки.
    • Чувствительность EUS выше, чем у КТ в этом контексте (92 против 63%),
      • в частности, для обнаружения небольших инсулином (84 против 32%).

• Мультимодальное изображение предоставляет собой комбинацию:
  • анатомической,
  • молекулярной,
  • функциональной визуализации количественных параметров опухолевого фенотипа.
• Современные приборы могут эффективно использоваться для обнаружения опухолей, постановки диагноза и оценки ответа опухоли на проводимое лечение:
  • позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ),
  • однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ),
    •  ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ,
    • ПЭТ/МРТ.

Критерии оценки на основе размера опухоли

• Первые широко принятые критерии оценки методов лечения рака:
  • были разработаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1979 году,
  • предназначались для использования в клинических испытаниях с основной конечной точкой — опухолевый ответ.
• В последствие были внесены многочисленные модификации критериев ВОЗ
  • для уточнения спорных и неопределенных вопросов,
  • с учетом новых технологий, таких как КТ и МРТ.
• Международная рабочая группа упростила и стандартизировала критерии оценки, что привело к созданию критериев RECIST, версия 1.0.

• Обновленная версия RECIST (версия 1.1) была опубликована в 2009 году, и отвечала на вопросы:
  • как применять RECIST в исследованиях, в которых прогрессирование опухолевого процесса идет быстрее, чем поваляется ответ на лечение,
    • или при испытаниях нецитотоксических препаратов,
  • как использовать новые технологии визуализации,
    • такие как 18F-фтордезоксиглюкозой позитронно-эмиссионной томографии (18F-FDG ПЭТ) и МРТ

Таблица 2. Эволюция критериев реакции опухолей: от ВОЗ в RECIST 1.1

Подводные камни в оценки ответа  на основе прогрессирования у GEP-NETs

• Критерии RECIST приняты в качестве стандартного метода для составления отчетности в клинических испытаниях.
• Уникальные особенности GEP-NETs и методы их лечения сделали использование критериев RECIST неинформативными .
  • В рамках опухолей АПУД-системы критерии RECIST могут быть применимы только к малодифференцированным, активно пролиферирующим опухолям.

• Альтернативные измерения более точно отражают терапевтический эффект лекарственных препаратов у хорошо дифференцированных опухолей.
• Активно исследуются альтернативные определения реакции GEP-NETs на лечение и больше внимания уделяется конечным точкам на основе прогрессии, т.к. большинство нейроэндокринных опухолей
  • хорошо дифференцированы,
  • медленно пролиферируют,
  • для их лечения чаще используется новые терапевтические агенты.

Например, 

• два аналога соматостатина (Октреотид и Ланреотид),
• два таргетных препарата (Эверолимус и Сунитиниб)

улучшают выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с различными подтипами нейроэндокринных опухолей

• при небольшом или отсутствии эффекта на уменьшение объема опухоли (частота объективного ответа <10% RECIST)

Другие клинические примеры, которые ставят под сомнение обоснованность RECIST, это:

• клиническое или биохимическое прогрессирование заболевание в отсутствие радиологической прогрессии,
• фокусная прогрессия, которая поддается местной терапии (например, обструкция кишечника с метастазами печени),
• безболезненная и бессимптомная прогрессия.

Некоторые технические трудности выявления и мониторинга метастазов у пациентов с нейроэндокринными опухолями АПУД-системы могут ограничить применение RECIST:

• пациенты с малым объемом метастазов
• пациенты с обширным поражением печени метастазами,
• пациенты с несколькими маленькими и большими сливными метастазами, которые могут образовывать конгломерат.

Некоторые агенты (например, ингибиторы ангиогенеза) могут вызвать:

• некроз или кистозные изменения в опухоли,
  • не уменьшают размер опухоли,
  • делают существовавшие ранее образования более заметными,
    • что может ошибочно интерпретироваться как прогрессирование заболевания.

Остаточный объем не может быть адекватно отдифференцирован от фиброза с помощью стандартных методов визуализации.

Альтернативная эволюция критериев

• Некроз, кровоизлияние, и миксоидная дегенерация могут
  • отражать патологическую реакцию опухоли в отсутствии значительного сокращения размеров опухоли.
  • Эти изменения могут
    • предоставить ценную информацию по противоопухолевой эффективности терапии,
    • все чаще рассматриваются при оценке ответа в определенных типах опухолей.

Например, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST) после введения иматиниба:

• изменения в плотности опухоли, вызванные этим препаратом, определены в единицах Хаунсфилда (HU),
•  в 2007 году Choi предложил новый набор критериев, которые учитывали изменения в размере и плотности для оценки ответа опухоли на проводимую терапию.

Таблица 3. Альтернативные критерии функционального ответа опухоли

• Конкретные критерии были разработаны для
  • новых терапевтических стратегий (например, критерии, связанные с иммунной реакцией);
  • новых методов визуализации, таких как ПЭТ (например, критерии ответа ПЭТ в солидных опухолей или PERCIST).
• 18FDG ПЭТ оценивает
  • поглощение глюкозы опухолью,
    • которое в целом коррелирует с жизнеспособностью клеток опухоли.
  • Поглощение 18FDG может быть чувствительным фармакодинамическим маркером для мониторинга ответа антипролиферативных агентов.
• 18FDG-ПЭТ — чувствительный, но неспецифический метод обнаружения GEP-NETs.
  • Области активного воспаления или инфекции — источники ложноположительных результатов.

Новые диагностические методы для оценки нейроэндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы

Функциональная визуализации рака

• Функциональная визуализация:
  • описание,
  • количественная оценка биологических процессов
    • на клеточном уровне,
    • молекулярном уровне.
• NETs АПУД-системы визуализируются за счет:
  • рецепторов соматостатина (SSTR),
  • транспортера катехоламинов и путей синтеза.
• Некоторые методы, которые все чаще используются в клинической практике, будут рассмотрены ниже.

Изображение рецепторов соматостатина: SRS и 68Ga-DOTA

• Сцинтиграфия с радиоактивной меткой аналогов соматостатина (SRS)
  • полезный метод визуализации для выявления опухолей, экспрессирующих рецепторы соматостатина.
• 111In-DTPA-D-Phe1-октреотид (111In-pentetreotide)
  • метаболически стабильный радиофармпрепарат с высоким сродством к рецепторам соматостатина второго типа (SSTR2),
  • наиболее широко используемый меченый атом для визуализации NETs (в Российской Федерации был создан полный цикл производства такого препарата).
• Основными ограничением  SRS является:
  • оценка органов с высоким физиологическим поглощением (например, печень и кишечник),
  • обнаружение мелких образований вследствие низкого разрешения (диапазон 7-15 мм).
• К улучшению обнаружения опухолей приводит:
  • добавление ОФЭКТ к SRS,
  • использование мультимодальных устройств (ОФЭКТ/КТ).
  • Эти подходы позволяют точно идентифицировать физиологическое поглощение меченого атома и четко определить значимость поражений, выявленных с помощью КТ.

Рисунок 2. SRS с помощью 111In-pentetreotide (а) и 18F-FDOPA ПЭТ / КТ  выполняется в 1 неделю у пациента с хорошо дифференцированнами метастазами подвздошной кишки NET. Плоские снимки сцинтиграфии (а1) показывает неопределенные поражения печени (красная стрелка), ясно расположенные в сегменте II

• 68Ga-меченый рецептор соматостатина ПЭТ (SRPET)
  • используется в специализированных центрах
  • в ближайшем будущем заменит SRS.
• Высоким сродством к SSTR и более благоприятными фармакокинетическими свойствами (более быстрая экскреция и клиренс) с улучшенным пространственным разрешением ПЭТ по отношению к SRS (диапазон 4-10 мм) обладают:
  • 68Ga-DOTA-Tyr3-октреотид (68Ga-DOTA-TOC),
  • 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate (68Ga-DOTA-TATE),
  • 68Ga-DOTA-1-NaI3-октреотид (68Ga-DOTA-NOC).
• Аналоги соматостатина следующего поколения были разработаны с использованием хелатообразующего агента DOTA, а не диэтилентриаминпентаацетат (DTPA),
  • эти молекулы могут быть также помечены с использованием позитронно-эмиссионной радионуклида, такого как 68Ga (таблица 1).
• SRPET по сравнению с SRS
  • имеет более высокую диагностическую точность
    • чувствительность 93% против 82-95%
    • специфичность 96% против 50-80%.
• Чувствительность может существенно изменяться в зависимости от
  • типа опухоли,
  • специфического связывания,
  • сродства используемого радиопептида.

• SSTR2A и SSTR5 — наиболее часто встречающиеся рецепторы нейроэндокринных опухолей (86 и 62%, соответственно), затем идет SSTR1.
• Экспрессия SSTR2A значительно варьирует среди различных нейроэндокринных опухолей:
  • в инсулиномах 58%,
  • в гастриномами 100%
  • в карциноидных опухолях 86%.
• Хорошо дифференцированные опухоли по сравнению с малодифференцированными эндокринными карциномами имеют
  • более высокую плотность,
  • более однородное распределение SSTRs.
• Выраженность экспрессии SSTR в поджелудочной железе обычно
  • ниже, чем в желудочно-кишечных опухолей.
  • Исключение составляет SSTR3:
    • большая экспрессия — у опухолей поджелудочной железы, чем у опухолей кишечника (40 против 21%).
• 68Ga-DOTA-Tate имеет самую высокую аффинность к SSTR2,
  • только 68Ga-DOTA-NOC обладает высоким сродством к SSTR3 и SSTR5 (Таблица 4).
• Такие различия должны быть рассмотрены в клинических условиях, так как
  • чувствительность может быть ниже при использовании111In-pentetreotide SRS или 68Ga-DOTA-TATE SRPET для некоторых типов опухолей, таких как инсулиномы,
  • в то время как 68Ga-DOTA-НОК может быть более подходящим для нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Таблица 4. Аффиность радиопептида (IC50 значения в нмоль / л), профиль для рецепторов соматостатина (SSTR), которые обычно экспрессируются в NETs.

• Будущие исследования должны учитывать:
  • потенциальную корреляцию между экспрессией SSTR опухолью, которая оценивается при помощи иммуногистохимии,
  • молекулярной визуализацией,
  • реакцией на SSTR-таргетную терапию (рис. 3).
• Чувствительность 18F-FDG ПЭТ для изображения GEP-NETs с высоким пролиферативным индексом (Ki-67>15%) превышает SRS (92 против 69%),
  • поглощение 18F-FDG — более сильный прогностический фактор, чем традиционные биохимические или гистологические маркеры, такие как
    • хромогранин A (CGA),
    • индекс Ki-67.

Рисунок 3. SRPET с  помощью 68Ga-DOTATOC у пациента с множественными метастазами печени хорошо дифференцированной нейороэндокринной опухоли подвздошной кишки. ПЭТ / КТ, выполненные до (слева) и после 4 циклов радионуклидной терапии (177Lu-DOTA-TATE) и подкожной ежемесячной терапии ланреотидом (справа)

• С появлением радионуклидной терапии (PRRT) в качестве нового метода лечения для NETs.,
  • молекулярная визуализация приобрела актуальность в качестве потенциального инструмента для оценки ответа на терапию.
• Для раннего выявления метастазов в подгруппе пациентов с использованием SRPET
  • не выявлено преимущества 68Ga-DOTA-TOC ПЭТ/КТ по сравнению с обычным рентгенологическим изображением (КТ или МРТ) в оценке ответа на PRRT.
• Необходимы крупные проспективные исследования, прежде чем эти молекулярные методы войдут в клиническую практику, чтобы
  • стандартизировать и утвердить соответствующие значения количественных параметров.
• В качестве дополнительного ограничения на SRPET следует рассматривать
  • дифференцировку опухоли с потерей SSTRs,
    • возможно преодолеть с помощью радиоактивных индикаторов (например, 18F-FDG).
• Молекулярная визуализация может использоваться
  • для оценки ответа на лечение в условиях, отличных от PRRT,
    • в том числе применения цитотоксических агентов.
• Отсутствие пространственного разрешения и обнаружения обычных SRS была частично преодолены с помощью методики ОФЭКТ/КТ.
• Необходима стандартизация и проверка этих методов и критериев оценки в проспективных клинических испытаниях.

Транспортер катехоламинов: 18F-ДОФА и 11C-5-HTP

• Альтернативные методы молекулярной визуализации используют
  • свойство нейроэндокринных клеток к поглощению предшественника амина и декарбоксилированию (система АПУД).
• Нейроэндокринные клетки захватывают и превращают в серотонин и допамин, что обеспечивает создание индикаторов ПЭТ для визуализации GEP – NETs:
  • 5-гидрокси-L-триптофан (5-HTP)
  • L-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА)
• Наиболее доступный маркер 18F-фтор-L-3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА-18F)
  • входит в нейроэндокринные клетки с помощью аминокислотного независимого натриевого транспортера L-типа (LAT).
• Высокий уровень поглощения 18F-ДОФА наблюдается в
  • опухолевых нейроэндокринных клетках,
    • особенно в малых серотонин производящих НЭО кишечника.
• 18F-ДОФА обладает большей чувствительностью для GEP – NETs системы, чем SRS (рис 2), даже при использовании ОФЭКТ/КТ.
• Сравнительные исследования между 18F-ДОФА и 68Ga-DOTA  склонили чашу весов в пользу SRPET с точки зрения точности диагностики.
• 18F-ДОФА ПЭТ/КТ рекомендуется для нейроэндокринных опухолей,
  • т.к. обычные радиологических изображения, SRS, SRPET в их диагностике информативны мало.
• 18F-ДОФА ПЭТ, в качестве молекулярного инструмента визуализации отражает
  • клеточную метаболическую активность, а не плотность рецепторов,
  • что является оптимальным для мониторинга результатов лечения.
• Поглощение 18F-ДОФА увеличивается в нейроэндокринных опухолях  у пациентов с повышенным серотонином плазмы.
• Меченый атом 11с-5-гидрокси-L-триптофан (11C-5-HTP) (предшественник серотонина) ПЭТ,
  • универсальное средство визуализации для определения нейроэндокринных опухолей.
• 11C-5-HTP ПЭТ лучше, чем 18F-ДОФА служит для обнаружения опухолей,
  • но его использование ограничено несколькими специализированными центрами, так как радиоактивный изотоп 11C имеет очень короткий период полураспада.
• 11C-5-HTP ПЭТ используется
  • при невозможности обнаружить опухоль другими методами визуализации,
  • в том случае, когда клинические, биохимические, радиологические и стандартные оценки неоднозначны или показывают противоречивые результаты.

• Другие радиоактивно меченые пептиды в настоящее время проходят доклинические или ранние клинических испытания:
  • глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1),
  • холецистокинин (CCK),
  • гастрин,
  • бомбезин,
  • вещество Р,
  • вазоактивный кишечный пептид (VIP),
  • аналоги нейропептида Y.

Функциональная визуализация специфической терапии

• Новые терапевтические методы, такие как ингибиторы ангиогенеза
  • значительно увеличивают выживаемость пациентов
  • путем индукции цитостатического действия,
  • которое не обязательно переводит к уменьшению размеров опухоли (например, некроз опухоли или кавитации без уменьшения размера).
• Способы визуализации DCE могут быть применены к УЗИ, КТ, или МРТ, для оценки различий в архитектонике сосудистой сети опухоли и нормальной физиологической сосудистой сетью здоровых тканей.
• Полученные данные оцениваются на математических моделях, чтобы
  • проанализировать ряд физиологических процессов
  • получить количественные параметры перфузии, которые отражают сосудистую характеристику исследуемой ткани
    • объем крови (BV),
    • кровоток (BF),
    • среднее время прохождения,
    • площадь проницаемости.

• DCE-УЗИ, DCE-КТ, и DCE-МРТ могут стать полезными инструментами для характеристики  для оценки биологической агрессивности, терапевтического ответа и прогноза GEP – NETs (рис. 4).

Рисунок 4. Изображения перфузии на КТ у больного с метастазами в печень. Обычные КТ изображения показывают гиперваскуляризированные метастазы в печени в левой доле печени (белые стрелки). Параметрические карты кровотока (BF), проницаемости (PS), и время до пика (ТТП) показывают разницу.

• DCE-УЗИ
  • дает количественную оценку параметров перфузии
  • путем введения УЗ микропузырьков на основе контраста.
• Площадь под кривой перфузии (AUC) – критерий связанный с BV
  • идентифицирован в качестве надежного раннего предиктора ответа на антиангиогенную терапию с использованием критериев RECIST.
• DCE-УЗИ позволяет выявить раннее опухолевые структурные изменения в ответ на PRRT:
  • снижение параметров перфузии после 6 недель терапии,
  • для обнаружения морфологических изменений может потребовать как минимум 6 месяцев наблюдения.
• DCE-УЗИ дали сравнимые результаты с DCE-КТ в оценке
  • перфузии
  • морфологических изменений
    • метастазов в печени,
    • поражений, расположенных в хвостовой и вентральной части печени.
• DCE-КТ (перфузионная КТ) позволяет
  • количественно определить параметры перфузии,
  • охарактеризовать особенности опухолевых сосудов без некоторых ограничений DCE-УЗИ (рис. 4).
• Основными недостатками этого подхода являются:
  • отсутствие стандартизации для интерпретации данных,
  • высокие дозы излучения.
• Более высокий BF наблюдается в опухолях с
  • более низкими показателями распространения,
  • менее агрессивными гистологическими,
  • обладающими хорошим прогнозом.
• DCE-КТ применяется для оценки изменений перфузии опухоли в ответ на терапию
  • вторая фаза небольшого рандомизированного сравнительного исследования двух антиангиогенных препаратов, бевацизумаб по сравнению с пэгилированный-интерферон альфа 2b у больных с прогрессирующими карциномами.
• Хорошо отражают процентное сокращение диаметра опухоли
  • проницаемость поверхности опухоли до терапии,
  • сокращения процента BF,
  • снижение процента объема крови.
• Эти данные свидетельствуют о том, что параметры перфузии КТ потенциально могут стать полезными маркерами для ранней оценки ответа на новые ингибиторы ангиогенеза НЭО.
• Рисунок 5 иллюстрирует пример изменений перфузии опухоли оцененных DCE-КТ, индуцированного антиангиогенной терапией.

Рисунок 5. Изображения перфузии КТ у больного с метастазами в печень из нейроэндокринной опухоли до и после терапии с использованием препаратов. Антиангиогенные параметрический карты кровотока и проницаемости накладываются на обычные КТ-изображения.

• DCT-МРТ позволяет:
  • рассчитать количественные параметры перфузии с помощью быстрой серии T1-взвешенных изображений,
  • наблюдать прохождение контрастного вещества внутривенно,
  • попадание его во внесосудистое пространство.
• Эти фармакокинетические параметры включают:
  • объем пространства,
  • внесосудистой коэффициент передачи (Ktrans),
  • возвращение контраста (Кep).
• Любые наблюдаемые уменьшения этих параметров будут отражать
  • снижение кровотока и проницаемости в опухолевых очагах,
  • что является показателем терапевтического успеха.
• DCE-МРТ  имеет плохую воспроизводимость в организме пациента, особенно с метастазами в печень.
• Ограничение, общее для всех методов визуализации на основе DCE
  • оценка только одной или нескольких выбранных целей.

• Другой метод функциональной визуализации это диффузионно-взвешенная МРТ (DW-MRI),
  • основан на микроскопической подвижности молекул воды вследствие теплового движения.
• DW-МРТ дает представление о клеточной архитектуре в миллиметровой шкале,
  • путем количественного измерения коэффициента диффузии воды, называемого коэффициентом диффузии (ADC).
• Биологическая предпосылка состоит в том, что злокачественные ткани,
  • демонстрируют клеточную дезорганизацию ткани,
  • повышение извилистости внеклеточного пространства,
    • что способствует снижению движения воды,
    • что приводит к снижению значений ADC в злокачественных опухолях по сравнению с нормальными тканями.
• DW-МРТ клинически полезен на всех этапах диагностики GEP – NETs:
  • обнаружение опухоли (рис. 6),
  • характеристика опухоли,
  • постановка диагноза,
  • оценка ответа на терапию.
• Улучшает идентификацию НЭО поджелудочной железы слияние DW изображений:
  • с высоким значением b (фактор, который отражает силу и сроки градиентов, используемых для генерации DW изображения)
  • Т2-взвешенных МРТ изображений .
• DW-МРТ и карты ADC предоставляют информацию, полезную для
  • дифференциации типичных и атипичных гемангиом от других гиперваскуляризированных поражений печени,
  • GEP-NETs метастазов.
• DW-МРТ — ценный инструмент для оценки агрессивности опухоли.

Рисунок 6. DW-МРТ поджелудочной железы.  HASTE Т2-взвешенное изображение не показывает каких-либо аномалий.  DW изображение (слева) на высоком значении b (b = 1000 с/мм2) и совмещенное изображение (справа ).

• Что касается потенциальной роли DW-MРТ для прогнозирования или мониторинга ответа на терапию, важно отметить, что:
  • изменения, наблюдаемые в функциональном появлении изображения, могут существенно различаться в зависимости от:
    • конкретного механизма действия каждого метода лечения,
    • влияния метода лечения на опухолевый процесс.
• Функциональная визуализация является перспективным инструментом для оценки GEP – NETs

Выводы и перспективы на будущее

• Значительные успехи в области молекулярных и функциональных методов визуализации предоставили новые параметры оценки, которые
  • могут улучшить оценку эффективности новых терапевтических подходов к лечению GEP – NETs.
• Важное значение для внедрения повседневную клиническую практику имеет:
  • стандартизация,
  • проверка новых методов,
  • результаты проспективных клинических испытаний.
• Злокачественные опухоли проявляют фенотипические различия, которые могут быть визуализированы неинвазивно.
• Улучшить оценку неоднородности опухоли, параметров, связанных с более агрессивным поведением опухоли должны инновации в
  • медицинских устройствах (аппаратах),
  • анализе изображений (программном обеспечении).
• Важным инструментом для принятия терапевтических решений в ближайшем будущем станет возможность визуализации для:
  • количественной оценки пространственного изменения в строении
  • особенностях функционирования отдельных опухолей.

Источник:

1. Garcia-Carbonero R, Garcia-Figueiras R, Carmona-Bayonas A, et al. Imaging approaches to assess the therapeutic response of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): current perspectives and future trends of an exciting field in development. Cancer Metastasis Reviews. 2015;34(4):823-842. doi:10.1007/s10555-015-9598-5.