MODY-диабет : Что важно знать?

• Диабет MODY означает «диабет взрослого типа у молодых» (Maturity-onset diabetes of the young).
• MODY-диабет – моногенная форма диабета, характеризующаяся
  • ранним началом,
  • аутосомно-доминантным типом наследования,
  • в основе — мутация генов,
    • вызывающая нарушения в работе островкового аппарата поджелудочной железы.
• Распространенность MODY-диабета — менее 2% от всех случаев диабета,
  • обычно ошибочно диагностируется как сахарный диабет 1 или 2 типа.
• MODY-диабет может быть диагностирован только на основании результатов молекулярно-генетического исследования.
• На сегодняшний день известно 13 типов диабета MODY, для определения которых обязательно обнаружение мутаций в определенных генах.
• Правильная генетическая диагностика крайне важна, так как:
  • разные типы диабета требуют разной тактики ведения пациентов,
  • необходимо прогностическое генетическое тестирование родственников пациента без признаков сахарного диабета.

ВВЕДЕНИЕ

• Впервые MODY-диабет был описан R.Tattersall в 1974 году в трех семьях как
  • диабет легкого течения,
  • с аутосомно-доминантным типом наследования,
  • возникающий у молодых людей.
• В 1975 году R.Tattersall и S. Fajans впервые вводят аббревиатуру MODY для определения слабопрогрессирующего диабета у молодых с наследственной отягощенностью.
• Лишь в 1990-е годы  достижения в области молекулярной генетики и наличие больших родословных помогают в идентификации генов, отвечающих за эту форму диабета.
• В настоящее время диабет MODY хорошо описан в европейских и североамериканских популяциях, однако распространенность в азиатских популяциях  до сих пор неизвестна.

В данном обзоре опубликованы основные текущие данные по диабету MODY по результатам исследований, проведенных в Корее.

КЛАССИФИКАЦИЯ  И ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ MODY-ДИАБЕТА

Генетическая гетерогенность MODY

MODY-диабет — это моногенная форма диабета, обладающая

• генетической,
• метаболической
• клинической разнородностью.

Гены, известные в настоящее время, мутации в которых вызывают диабет MODY:

1. Ген ядерного фактора гепатоцитов 4α (HNF4A; MODY1),
2. Ген глюкокиназы (GCK; MODY2),
3. Ген ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A; MODY3),
4. Ген транскриптационного фактора PDX1 (PDX1; MODY4),
5. Ген фактора транскрипции 2 (TCF2) или ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF1B; MODY5),
6. Ген фактора нейрогенной дифференцировки 1 (NEUROD1; MODY6),
7. Ген Kruppel-подобного фактора 11 (KLF11; MODY7),
8. Ген карбоксил-этер-липазы (CEL; MODY8),
9. Ген PAX4 (PAX4; MODY9),
10. Ген инсулина (INS; MODY10),
11. B-лимфоцит киназа (BLK; MODY11),
12. АТФ-связывающая кассетта, суб-семейство C (CFTR/MRP), член 8 (ABCC8; MODY12),
13. Ген KCNJ11 (MODY13).

В настоящее время 13 известных генов не объясняют все случаи выявленного диабета MODY, что подразумевает наличие еще неизвестных генных мутаций.

Наиболее распространенные причины MODY-диабета это мутации в генах:

• GCK — 32% от всех случаев MODY-диабета в Великобритании,
• HNF1A — 52%,
• HNF4A — 10%,
• HNF1B — 6%.

У пациентов из стран Азии гены, мутации которых приводят к MODY-диабету, отличаются:

• В Корее, только у 10%  пациентов с MODY-диабетом или сахарным диабетом 2 типа с ранним началом (СД2) были обнаружены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, и 2,5% HNF1B),
• в Японии и Китае — от 10% до 20% .
• Это указывает на необходимость обнаружения новых генов, дефекты которых могут приводящих к диабету MODY в странах Азии.

Таблица 1. Клинические и молекулярно-генетические характеристики различных типов диабета MODY.

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИПОВ ДИАБЕТА MODY

GCK-MODY(MODY2)

Глюкокиназа — гликолитический фермент,

• катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфата,
• контролирует глюкозо-опосредованное высвобождение инсулина из β-клеток.

GCK-MODY, наиболее распространенная форма (примерно 48%) среди лиц европеоидной расы.

• Тем не менее, лишь небольшая доля (<5%) из выявленных случаев диабета MODY в Корее и Китае были вызваны GCK-MODY.

Клиническая картина проявляется в виде:

• умеренной гипергликемии натощак с рождения (от 5,5 до 8,0 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин в диапазоне 5.8% до 7.6%),
• незначительное ухудшение с возрастом,
• протекает бессимптомно — часто впервые диагностируются во время рутинного скрининга или во время беременности,
• редко приводит к тяжелым осложнениям.

Пациенты с GCK-MODY не требуют лечения вне беременности, так как:

• сахароснижающая терапия неэффективна,
• отсутствуют поздние осложнения.

Во время беременности может потребоваться терапия инсулином, для предотвращения чрезмерного роста плода.

HNF1A-MODY (MODY3)

Гетерозиготные мутации HNF1A ведут к прогрессивной дисфункции β-клеток, что приводит к диабету в начале взрослой жизни:

• у 63% носителей данного гена к 25 годам,
• практически у 100% к 55 годам.

У носителей глюкозурия появляется еще до манифестации диабета из-за пониженной почечной реабсорбции глюкозы.

• Гипергликемия может быть тяжелой,
• ухудшается в течение жизни,
• риски микро- и макрососудистых осложнений схожи с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и СД 2 типа.

!Необходим тщательный гликемический контроль.!

Пациенты с HNF1A-MODY чувствительны к терапии:

• препаратами сульфонилмочевины (терапия первой линии),
• с течением времени может потребоваться инсулин.

HNF4A-MODY (MODY1)

• Первый описанный тип диабета MODY.
• HNF4A — фактор транскрипции, находящийся в печени, кишечнике, почках и поджелудочной железе.
  • Участвует в регуляции генов, необходимых для метаболизма и транспорта глюкозы.
• HNF4A мутации составляют менее 10% случаев MODY в Европе, и более чем 103 мутаций в 173 семьях были определены до сих пор.
• Гетерозиготные мутации HNF4A приводят к
  • значительной макросомии плода, за счет увеличенной секреции инсулина,
  • развитием неонатальной гипогликемии у плода.
• Характерны отсутствие глюкозури и низкие аполипопротеины (apoA11, apoCIII и апоВ) HNF4A-MODY.
• Препараты сульфонилмочевины являются препаратами первой линии у данных пациентов.

PDX1-MODY (MODY4)

• PDX1 (фактор инсулинового промотора 1 [IPF1]) — фактор транскрипции,
  • участвует в развитии поджелудочной железы и экспрессии гена инсулина.
• Гомозиготная мутация может привести к перманентному диабету новорожденных вследствие недоразвития поджелудочной железы.
• Гетерозиготные мутации PDX1 приводят к дисфункции β-клеток и MODY4.
• PDX1— MODY очень редкая причина диабета MODY.

HNF1B-MODY (MODY5)

• HNF1B кодируется геном TCF2,
• экспрессирующимся в печени, почках, кишечнике, желудке, легких, яичниках, β-клетках поджелудочной железы и влияет на их эмбриональное развитие.
• Гетерозиготная мутация в HNF1B характеризуется прогрессирующей недиабетической нефропатией, атрофией поджелудочной железы и аномалиями развития половых органов.
• Масса тела при рождении может быть значительно уменьшена за счет снижения секреции инсулина.
• У половины носителей гена развивается диабет.
• Спонтанные мутации De Novo происходят относительно часто, поэтому диагностика не всегда подтверждается семейным анамнезом.
• HNF1B-MODY фенотипы отличаются от HNF1A-MODY за счет того, что диабет HNF1B-MODY развивается
  • как за счет резистентности к инсулину,
  • так и дефекта секреции инсулина.
• Пациенты с HNF1B-MODY как правило требуют раннего начала инсулинотерапии.

NEUROD1-MODY (MODY6)

• NEUROD1 — транскрипционный фактор, регулирующий дифференцировку β-клеток поджелудочной железы и некоторых нейронов сетчатки, внутреннего уха, мозжечка и гиппокампа.
• Гетерозиготные мутации NEUROD1 могут привести к диабету, как в детском так и во взрослом возрасте.
• Мутации в обеих аллелях могут привести к неонатальному сахарному диабету с
  • неврологическими нарушениями,
  • сниженной способностью к обучению.

KLF11-MODY (MODY7)

• KLF11 — транскрипционный фактор, регулирующий органогенез поджелудочной железы и активность инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы взрослого человека.
• Два редких варианта гена KLF11 были выявлены в трех французских семьях с ранним началом СД 2 типа.

CEL-MODY (MODY8)

• CEL экспрессируется в молочных железах и ацинарных клетках поджелудочной железы.
• Гетерозиготные мутации в гене CEL приводят к:
  • атрофии,
  • фиброзу,
  • липоматозу поджелудочной железы,
    • что в свою очередь ведет к экзокринной и эндокринной недостаточности и сахарному диабету.

PAX4-MODY (MODY9)

• PAX4 — фактором транскрипции,
• участвует в дифференцировке инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы.
• При дефекте этого гена сахарный диабет протекает часто с развитием кетоацидоза.

INS-MODY (MODY10)

• Мутации INS — частая причина неонатального диабета,
• но редкая причина диабета MODY в детском или взрослом возрасте.
• Гетерозиготные мутации INS нарушают
  • продукцию проинсулина,
  • могут вызвать апоптоз β-клеток в эндоплазматическом ретикулууме.
• Лечение, как правило, начинают с инсулина, хотя некоторые пациенты могут обходится приемом пероральных сахароснижающих препаратов.

BLK-MODY (MODY11)

• BLK — через транскрипционные факторы PDX1 и NKX6.1 стимулирует синтез и секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы.
• У лиц с MODY11 выше распространенность ожирения, чем у остальных типов MODY.
• В настоящее время мутации BLK выявлены в трех семьях.

ABCC8-MODY (MODY12)

• ABCC8 кодирует рецептор сульфонилмочевины 1 (SUR1) субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов (К-АТФ) в β-клетках поджелудочной железы.
• Гомо- и гетерозиготные мутации приводят к развитию неонатального сахарного диабета,
• гетерозиготные мутации могут также вызывать MODY диабет, клинический схожий с HNF1A/4A-MODY.
• Необходима тщательная молекулярно-генетическая  диагностика, так как она определяет тактику лечения пациента.
• Терапию рекомендуется начинать с препаратов сульфанилмочевины.

KCNJ11-MODY (MODY13)

• KCNJ11 кодирует Kir6.2, часть канала К-АТФ.
• Гомозиготные мутации приводят к диабету новорожденных,
• гетерозиготные мутации могут приводить к самым разнообразным проявлениям сахарного диабета.
  • Возраст на момент постановки диагноза варьируется от 13 до 59 лет.
• Лечение данных пациентов проводится в зависимости от степени тяжести заболевания:
  • диетой,
  • пероральной сахароснижающей терапией,
  • инсулином.

ИССЛЕДОВАНИЯ ДИАБЕТА MODY В КОРЕЕ.

• Распространенность MODY в Корее до сих пор не известна.
• В исследовании корейского населения, только у 10% из 40 случаев диабета MODY или СД 2 типа с ранней манифестацией были выявлены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, а HNF1B 2,5%).
• Данные результаты схожи с данными Китая и Японии.
• Существует необходимость исследований MODY диабета в странах Азии для выявления неизвестных мутаций.

ДИАГНОСТИКА MODY

• Распространенность диабета MODY составляет 1% до 2% всех случаев диабета.
• Правильно поставленный диагноз определяет оптимальную стратегию лечения.
  • Пациенты на инсулинотерапии вследствие неправильной постановки диагноза СД1 типа
    • могут быть переведены на пероральную сахароснижающую терапию (препараты сульфонилмочевины) при диагностике HNF1A-MODY или HNF4A-MODY,
    • которая не только улучшит качество их жизни, но и гликемический контроль.
• Генетическая диагностика MODY также может повлиять на прогноз пациента.
  • Пациентам с легкой степенью гипергликемии в подростковом возрасте и диагнозом GCK-MODY, HNF1A-MODY или СД1 необходим разный подход к ведению и терапии.
• Члены семьи пациентов с MODY должны пройти молекулярно-генетическое тестирование для определения носительства и вероятности проявления заболевания.

По данным британских диабетологов, 80% пациентам с MODY был неправильно поставлен диагноз СД1 и СД2, что повлекло за собой неправильную тактику лечения с ухудшением качества жизни пациентов.

На данной схеме изображен диагностический алгоритм проведения молекулярно-генетического тестирования для выявления диабета MODY у молодых людей с диабетом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• MODY-диабет — частая причина моногенной формы диабета,
  • составляет от 1% до 2 % от всех случаев диабета.
• Несмотря на низкую распространенность, выявление генов MODY имеет важное значение при постановке диагноза.
• Разнообразная клиническая картина диабета MODY объясняется генетической гетерогенностью.
• Только своевременная диагностика диабета MODY может обеспечить правильную тактику лечения и ведения пациентов, а также выявления генных мутаций у родственников пациентов.
• Общенациональный реестр MODY и систематический подход необходимы для быстрой диагностики и определения верной тактики лечения диабетом MODY.

 Источник:

1. Kim S-H. Maturity-Onset Diabetes of the Young: What Do Clinicians Need to Know? Diabetes & Metabolism Journal. 2015;39(6):468-477. doi:10.4093/dmj.2015.39.6.468.