Введение
Несмотря на то, что с момента первого описания Харви Вильямсом Кушингом (1869-1939) пациента с симптомами гиперкортицизма в 1912 году частота осложнений и смертоносности от синдрома и болезни Кушинга значительно снизились, диагностика по-прежнему остается непростой задачей.
Развернутая клиническая картина гиперкортицизма включает в себя следующие симптомы:
- перераспределение жировой клетчатки
- артериальную гипертензию
- нарушение толерантности к глюкозе
- менструальную и сексуальную дисфункции
- гирсутизм
- акне
- эмоциональную лабильность
- остеопороз
- широкие розово-фиолетовые стрии
- слабость в проксимальных группах мышц
- матронизм
Однако чаще всего у пациента имеются лишь некоторые из этих симптомов, более того, они могут быть выражены в самой незначительной степени.
- Стертость клинической картины и диагностические трудности приводят к тому, что на ранних стадиях заболевание остается недиагностированным.
- Основной причиной гиперкортицизма по-прежнему остаётся длительная терапия кортикостероидными препаратами (т.е. ятрогенный гиперкортицизм).
- Причины эндогенного гиперкортицизма
- На долю болезни Кушинга (АКТГ-продуцирующая аденома гипофиза) приходится наибольшая часть — 80%.
- Эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли составляют 10%.
- Аденомы/карциномы надпочечника/ двусторонняя гиперплазия коры надпочечника – 10%.
Транссфеноидальная аденомэктомия
- Является методов выбора для пациентов с болезнью Кушинга (БК);
- В 70-85% даёт стойкую ремиссию.
- Высокий уровень рецидивов (до 30%) объясняется тем, что
- микроаденомы не всегда визуализируются с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ);
- процедура селективного забора крови из нижних каменистых синусов требует определенного опыта.
Если первая попытка оперативного лечении БК оказалось неудачной, возможно:
- Повторное транссфеноидальное вмешательство
- наиболее предпочтительно в большинстве случаев,
- облучение области гипофиза,
- медикаментозная терапия кетоконазолом и пасиреотидом,
- двусторонняя адреналэктомия.
Если повторное оперативное вмешательство оказалась также неудачным – рекомендуется прибегнуть к другому способу лечения.
- Даже при современном развитии диагностических и хирургических технологий двусторонняя адреналэктомия сохраняет роль паллиативного вмешательства:
- при выраженной клинической картине на фоне безуспешного лечения болезни Кушинга;
- при неустановленной локализации опухоли при АКТГ-эктопированном синдроме;
- если состояние пациента не позволяет произвести топическую диагностику опухоли;
- В таких случаях решение о необходимо проведения двусторонней адреналэктомии необходимо обговаривать с пациентом, его родственниками и лечащим врачом.
При гиперкортицизме, вызванном патологией надпочечников, двусторонняя адреналэктомия является радикальным методом лечения.
Цель
Оценить результаты двусторонней адреналэктомии в качестве метода лечения при гиперкортицизме различного генеза.
Материалы и методы
Для ретроспективного исследования были получены данные из медицинской документации:
- отделения эндокринной хирургии Медицинского Института постдипломного образования им.Санджи Ганди (Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences), Лакхнау, Индия
- за 23 года (1991-2003)
- 406 пациентов подверглись адреналэктомии, из них
- 47 пациентам (11.58%) была проведена двусторонняя адреналэктомия, из них
- Лишь 27 пациентам операция была сделана по поводу гиперкортицизма, обусловленного:
- неудачным лечением АКТГ-продуцирующей аденомы,
- АКТГ-эктопированным синдром неустановленной локализации,
- первичной гиперплазией коры надпочечников.
- Диагноз выставлялся на основании клинических данных, результатов биохимического анализа, лучевых и др. методов диагностики, собранных в соответствии со следующим алгоритмом:
- Лишь 27 пациентам операция была сделана по поводу гиперкортицизма, обусловленного:
- 47 пациентам (11.58%) была проведена двусторонняя адреналэктомия, из них
Симптомы гиперкортицизма |
|
↓ | |
Скрининговый тест |
|
Кортизол в суточной моче |
Ночной подавляющий тест с 1 мг Дексаметазона |
↓ | |
Подтверждающий тест: ночной подавляющий тест с 1 мг Дексаметазона |
|
↓ | |
Дифференциальная диагностика |
|
8:00 Анализ крови на Кортизол 23.00 АКТГ плазмы (пг/мл) <10 АКТГ- независмый гиперкортицизм (синдром Кушинга) 10-20 серая зона >20 АКТГ-продуцирующая опухоль (гипофиза или эктопированная) 0:00 8 мг Дексаметазона перорально В 8.00 на следующее утро -Подавление кортизол >50% — опухоль гипофиза (болезнь Кушинга) -Подавление кортизола не произошло , т.е. составило <50% (синдром Кушинга / АКТГ-эктопированный синдром) |
|
↓ | |
Визуализация |
|
· УЗИ/КТ/МРТ брюшной, грудной полости, шеи (по необходимости) · Селективный забор крови из нижних каменистых синусов (при подавлении >50% и неинформативных результатах МРТ) |
- Данные включали в себя:
- информацию о пациентах;
- протокол операции;
- патоморфологическое заключение;
- информацию о периоде наблюдения.
Двусторонняя адреналэктомия осуществлялась
- после предоперационной подготовки;
- под прикрытием стероидов;
- открытым или лапароскопическим способом.
На базе проведения исследования:
- открытые операции адреналэктомии выполняются с 1998,
- лапароскопические – с 2003.
В период послеоперационного наблюдения
- Пациентам и их родственникам были объяснены:
- необходимость и режим приема заместительной гормональной терапии стероидами;
- необходимость периодических осмотров после выписки.
- Информация собиралась при помощи медицинской документации, писем, телефонных звонков;
- 2 пациента вышли из-под медицинского наблюдения,
- 3 пациента умерло в периоперационном периоде,
- таким образом вся необходимая информация о периоде наблюдения была доступна по 22 пациентам.
Статистический анализ
- Осуществлялся в программе SPSS для Windows — version 15 software.
- Данные анализировались с применением непараметрических тестов (критерия Уилкоксона и двухвыборочного t-критерия).
- Анализ выживаемости осуществлялся с применением процедуры Каплана-Мейера.
- Периоды наблюдения и выживания выражались в месяцах.
- Данные представлены в виде среднее значение ± стандартное отклонение.
Результаты
Из 27 пациентов, подвергшихся двусторонней адреналэктомии:
- 13 (48.19%) после неудачного лечения АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза,
- 10 (37.04%) с АКТГ-эктопированным синдромом,
- 4 (14.81%) с первичной двусторонней гиперплазии коры надпочечников.
Таблица 1. Характеристика пациентов
Общее число пациентов | 27 |
Мужчины/женщины | 17/10 |
Средний возраст на момент операции | 28,74 ± 12,95 лет |
ИМТ до операции | 27,39 ± 3,99 кг/м2 |
Уровень кортизола до операции | 1087,79 ± 567,37 нмоль/л |
Уровень АКТГ до операции | 120,66 ± 117,14 пг/мл |
Уровни кортизола до операции значительно различались между пациентами с разными нозологиями:
- с АКТГ-эктопированным синдромом (1217,36 ± 648,63 нмоль/л),
- с синдромом Кушинга (759,67 ± 81,47 нмоль/л),
- с болезнью Кушинга (1041,62 ± 569,75 нмоль/л).
Средние уровни АКТГ до операции у пациентов:
- с АКТГ-эктопированным синдромом 93.60 ± 85.14 пг/мл,
- с болезнью Кушинга 115.69 ± 112.34 пг/мл.
У 11 пациентов:
- несмотря на высокие уровни АКТГ, выявить опухоль гипофиза по данным МРТ не удалось,
- для дифференциальной диагностики между микроаденомой гипофиза и АКТГ-продуцирующей опухолью на периферии им была проведена процедура селективного забора крови из нижних каменистых синусов:
- у 5 пациентов – опухоль гипофиза (всем пациентам дважды проводилось транссфеноидальное вмешательство – оба раза безуспешно),
- у 6 пациентов – на периферии.
Двусторонняя адреналэктомия проведена:
- 15 пациентам – сразу из открытого доступа;
- 12 пациентам – попытка лапароскопического вмешательства, из них 8 – с переходом в лапаротомию.
- Средний вес правого надпочечника составил 18 г, левого – 14г.
- При гистологическом исследовании надпочечников:
- У пациентов с СК:
- У 3 — первичная нодулярная гиперплазия надпочечников,
- У 1 — макронодулярная гиперплазия.
- У пациентов с БК и АКТГ-эктопированным синдромом — диффузная гиперплазия надпочечников.
- У пациентов с СК:
- Вне зависимости от хирургического доступа вмешательства прошли без каких-либо значимых интраоперационных осложнений.
- В послеоперационном периоде осложнения развились у 3 пациентов (11%):
- у 1 пациента — пневмония,
- у 1 пациента –ателектаз нижней доли правого легкого,
- у 1 пациента – каловый свищ.
- Все осложнения были успешно разрешены, а пациенты – выписаны из больницы.
- Медиана периода наблюдения составила 80,5 месяцев.
- Два пациента вышли из-под наблюдения после многократных безуспешных попыток выйти с ними на связь.
До операции у 51,9% (n= 14) пациентов была избыточная масса тела (индекс массы тела [ИМТ] >25) и у 22,2% (n = 6) — ожирение (ИМТ >30).
- Среди пациентов с избыточной массой тела большей части (75%) удалось снизить вес и достигнуть ИМТ <25 в послеоперационном периоде (снижение было статистически значимым (P < 0.001)).
Статистически значимое улучшение наблюдалось и по показателям артериального давления:
- до операции гипертензия у 85% [n= 23],
- после — у 40%) (P < 0.005).
- У 50% пациентов снизилась потребность в антигипертензивной терапии, и лишь у 10% сохранялась выраженная гипертензия.
Аналогично, значимое улучшение наблюдалось и среди людей с нарушениями углеводного обмена:
- до операции у 44,4% (n= 12) пациентов был диагностирован диабет,
- после операции — только у 11% (n = 3/27) (P < 0.05).
- Среди пациентов с ранее диагностированным диабетом после операции у 75% (9/12) наблюдалось улучшение
- у 4 показатели гликемии нормализовались без применения каких-либо антигипергликемических препаратов;
- у 5 пациентов – лучший контроль гликемии (с применением меньших доз препаратов).
У 55.6% (n= 15) пациентов до операции наблюдался гирсутизм, после оперативного вмешательства симптомы прошли у всех пациентов.
Изначально слабость в проксимальных группах мышц наблюдалась у 70,4% (n = 19) больных, но после операции у всех пациентов – нормализация состояния.
Острая надпочечниковая недостаточность развилась у 36,3% пациентов (n= 8/22).
- Единичный эпизод у 22,7% (n= 5/22),
- Два и более эпизодов у 13.6% (n= 3/22).
- У большинства пациентов надпочечниковых кризов не было (63.7%).
- Была рассчитана частота надпочечниковых кризов на 100 пациентов-год, она составила : 10,16.
- Среди пациентов с БК после 32 месяцев наблюдения у 41,7% (n= 5/12) развился синдром Нельсона (СН), из них:
- двое подвергались повторному тарнссфеноидальному вмешательству,
- трое – облучению гипофизарной ямки.
- Среди пациентов с БК после 32 месяцев наблюдения у 41,7% (n= 5/12) развился синдром Нельсона (СН), из них:
У двух пациентов развился рецидив гиперкортицизма:
- у пациента с первичной нодулярной гиперплазией надпочечников – через 6 лет после операции;
- у пациента с АКТГ-эктопированным синдромом неустановленной локализации – через 10 лет.
Общая смертность составила 22,2% (n= 6) (таблица 2), однако подавляющее большинство пациентов (78%) благополучно перенесли операцию и отмечали хорошее самочувствие в период наблюдения.
- Средняя выживаемость после операции составила 119,75 ± 13,24 месяцев.
Таблица2. Смертность в периоперационном периоде и в период наблюдения
Нозология | Пол | Возраст, лет | Смерть в период | Продолжительность периода наблюдения, мес | Причина смерти |
Болезнь Кушинга | Муж | 26 | Периоперационном (на вентиляции легких) | 0,5 | Внутримозговое кровоизлияние, сепсис, респираторный дистресс синдром |
АКТГ-эктопированный синдром | Муж | 24 | Периоперационном (на вентиляции легких) | 0,5 | Респираторная инфекция, респираторный дистресс синдром, сепсис |
Синдром Кушинга | Муж | 60 | Периоперационном (на вентиляции легких) | 3 | Респираторная инфекция, сепсис, полиорганная недостаточность |
АКТГ-эктопированный синдром | Муж | 37 | Наблюдения | 2 | Обострение лёгочного туберкулёза, осложнившееся вторичной лёгочной инфекцией |
Синдром Кушинга | Муж | 9 | Наблюдения | 9 | Адисонический криз после диареи |
АКТГ-эктопированный синдром | Жен | 30 | Наблюдения | 36 | Адисонический криз, гпиотензия |
Выживаемость после двусторонней адреналэктомии ( кривая Каплана-Мейера)
Обсуждение
- Двусторонняя адреналэктомия уже не представляет такой угрозы для жизни и здоровья пациентов, как это было раньше
- большинство пациентов благополучно переносят оперативное вмешательство, более того, у этих пациентов можно ожидать достижения достаточно высокого уровня качества жизни.
- По сравнению с другими исследованиям, в этой работе:
- пациенты были старше (средний возраст на момент операции 28,74 года),
- среди пациентов было больше мужчин (63%), чем женщин.
- У двух пациентов с АКТГ-эктопированой опухолью неустановленной локализации, после проведения двусторонней адреналэктомии удалось визуализировать источник периферической продукции гормона:
- у одного пациента она располагалась в нижней доле правого легкого;
- у другого – в тимусе;
- после удаления опухолей, уровни АКТГ нормализовались.
- У пациентов наблюдалось значимое улучшение клинического состояния по следующим показателям:
- масса тела,
- состояние углеводного обмена,
- уровень артериального давления,
- проксимальная миопатия,
- гирсутизм,
- психическое состояние.
- После операции, несмотря на нормализацию уровня кортизола, симптоматика может частично сохраняться в течение длительного периода времени (особенно это касается психических расстройств и хронической усталости).
- Качество жизни у пациентов, которым проводилось лапароскопичское вмешательство, не отличалось от такого у пациентов, прооперированных открытым доступом.
Надпочечниковый криз является серьезнейшим осложнением двусторонней адреналэктомии и причиной развития ряда нежелательных состояний, а иногда и смерти пациента.
- Статистические данные по частоте развития надпочечникового криза – в целом совпадают с данными литературы.
- Риск развития летального исхода у пациентов, впервые испытавших на себе надпочечниковый криз выше, чем у пациентов выживших после ранее перенесённого криза.
- Большинство пациентов, переживших надпочечниковый криз в дальнейшем имеют все шансы на высокое качество жизни.
- Самым надежным способом купирования и профилактики надпочечникового криза является адекватная заместительная терапия кортикостероидами и обучение пациента.
- У 41% пациента был выявлен СН (по данным литературы в подобных ситуациях встречается в 0-47% случаев).
Таблица 3. Сравнение исходов лечения в других исследованиях
- Диагностические критерии остаются противоречивыми.
Диагноз синдрома Нельсона выставлялся на основании:
- Признаков роста остаточной ткани аденомы гипофиза
- Повышенного значения АКТГ
- Гиперпигментация кожных покровов.
В 2010 в обзоре, посвященном СН, Barber и соавт., предложили новые диагностические критерии СН: «у пациентов после двусторонней адреналэктомии, имеющих по крайней мере один из двух следующих критериев:
- признаки увеличения опухоли гипофиза по данным МРТ,
- повышенный уровень АКТГ при однократном исследовании плазмы в 8.00 утра (до назначения стероидов) или увеличение АКТГ как минимум в двух образцах подряд».
По данным литературы синдром Нельсона является частым осложнением двусторонней адреналэктомии (28%), при этом было выделено несколько предрасполагающих к его развитию факторов:
- Высокий уровень базального АКТГ в послеоперационном периоде (в качестве предиктора имеет наибольшее значение);
- молодой возраст на момент операции;
- ранее диагностированная опухоль гипофиза;
- неадекватная заместительная терапия стероидами;
- высокий уровень кортизола до лечения;
- женский пол.
Профилактическое облучение гипофиза выступает в роли протективного фактора в отношении развития СН.
В свете полученных данных, тактика в отношении пациентов с АКТГ-экопированным синдромом – весьма противоречива:
- С одной стороны, в период наблюдения уже после двусторонней адреналэктомии у 2 пациентов удалось обнаружить и удалить искомую опухоль.
- Это позволяет предположить, что, возможно, в этой группе пациентов не следует торопиться с проведением адреналэктомии, а тактика ведения должна быть направлена на обнаружение источника продукции АКТГ (т.е. проведение различных методов визуализации в динамике).
- С другой – динамическое наблюдение и отсрочка двусторонней адреналэктомии может привести к нарастанию симптоматики гиперкортицизма, а значит и к ухудшению качества жизни.
Общая смертность:
- составила 22%, что сопоставимо с другими исследованиями (от 0% до 88%, медиана -17%, при медиане периода наблюдения 41 месяц)
Общая смертность в период послеоперационного наблюдения:
- составила 13,6%: была обусловлена прогрессией АКТГ-эктопированной опухоли.
- в качестве факторов риска смерти можно выделить:
- мужской пол (5 мужчин, 1 женщина),
- диагноз АКТГ-эктопированный синдром с неуточнённой локализацией,
- продолжительная вентиляция легких в послеоперционном периоде.
- Большая часть смертей приходилась на периоперационный период или ранний период наблюдения.
- Причинами были: рецидив респираторной инфекции (нижних дыхательных путей), гиперкортицизм и иммуносупрессия (факторы, вызывающие повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям, мышечную слабость).
- Смертность на более поздних сроках периода наблюдения была связана с надпочечниковым кризом.
Заключение
- Двусторонняя адреналэктомия является одним из важных методов в арсенале лечебных мероприятий при гиперкортицизме различного генеза:
- при выраженной симптоматике на фоне безуспешного лечения болезни Кушинга, а также при неустановленной локализации опухоли при АКТГ-эктопированном синдроме – играет роль паллиативного вмешательства;
- при синдроме Кушинга – является радикальным методом лечения.
- Большинство пациентов переносят операцию достаточно благополучно, при этом уровень качества жизни в послеоперационном периоде оценивается как хороший.
- Несмотря на высокие показатели осложнений и смертности – в некоторых случаях двусторонняя адреналэктомия является единственно возможным методом лечения.
- Частота жизнеугрожающих состояний и смертность выше, если у пациента имелась сопутствующая патология в предоперационном периоде.
- В связи со сложностями на этапах диагностики, лечения, послеоперационного ведения и дальнейшего наблюдения, проводится двусторонняя адреналэктомия должна в специализированных хорошо оснащенных центрах.
Источник:
- Prajapati OP, Verma AK, Mishra A, Agarwal G, Agarwal A, Mishra SK. Bilateral adrenalectomy for Cushing’s syndrome: Pros and cons. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2015;19(6):834-840. doi:10.4103/2230-8210.167544.