Влияние дополнительного приема йода во время беременности на раннее развитие нервной системы ребенка, клинические результаты: итоги прерванного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования

Введение

• Информация о том, что незначительный йодный дефицит во время беременности может негативно сказываться на развитии нервной системы плода, привела к рекомендации по введению дополнительного количества йода в диету, в отсутствии доказательств со стороны рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.
• Основной задачей данного исследования было изучить влияние приема йода при беременности на развитие детской нервной системы. Дополнительно оценивались вторичные результаты исследования: влияние на завершение беременности, функцию щитовидной железы матери и ее состояние здоровья в целом.

Методы

• Женщинам с одноплодной беременностью, при сроке гестации менее 20 недель, были рандомизированно назначены йод (150 мкг/сутки) или плацебо, которые они получали с момента включения в исследование и до рождения ребенка.
• Развитие нервной системы ребенка оценивалось на 18 месяце, используя Bayley Scales of Infant и Toddler Development (Bayley-III). Йодный статус и функция щитовидной железы матери оценивались в начале исследования и на 36 неделе гестации. Информация об исходе беременностей была собрана из медицинской документации.

Результаты

• Исследование было остановлено после привлечения 59 женщин в связи с прекращением финансовой поддержки от спонсирующей организации.
• Не было зафиксировано разницы в показателях неврологического развития детей между группой, где применялся йод, и группой плацебо. Значения когнитивных, языковых и моторных показателей по Bayley-III (йод против плацебо, соответственно) были равны 99.4 ± 12.2 против 101.7 ± 8.2 (разность средних (РС) −2.3. 95 % доверительный интервал (ДИ) −7.8, 3.2; P= 0.42), 97.2 ± 12.2 против 97.9 ± 11.5 (PC −0.7, 95 % ДИ −7.0, 5.6; P = 0.83) и 93.9 ± 10.8 против 92.4 ± 9.7 (РC 1.4, 95 % ДИ −4.0, 6.9; P = 0.61), соответственно.
• Достоверных отличий по вторичным результатам исследования между группами также не выявлено.

Выводы

• Дополнительный прием йода во время беременности не приводит к улучшению развития детской нервной системы.
• Для получения убедительных  доказательств относительно эффекта применения йода при беременности необходимо проведение дополнительных адекватно проведенных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Введение

• Йод — необходимый элемент для синтеза тиреодных гормонов.
• Дефицит йода проявляется целым спектром нарушений, в том числе нарушением роста и развития нервной системы.
• Во время беременности возрастает потребность организма в йоде, следовательно беременные имеют высокий риск развития йододефицита.
• Серьезный йододефицит во время беременности вызывает кретинизм и необратимые повреждения мозга плода.
• Есть мнение, что недостаточная компенсация йододефицита при беременности (что рассматривается как проблема общественного здравоохранения в ряде развитых стран, включая Австралию и Англию) может приводить к умственной отсталости и неспособности к обучению у детей.

Систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) установил:

• эффект  дополнительного приема йода при беременности в регионах с недостаточной компенсацией йододефицита не очевиден, поскольку ни одно из РКИ, проведенных в этих регионах, не включало в итоге оценку развития детей

По данным нерандомизированных интервенционных исследований:

• дополнительный прием йода при беременности в регионах с недостаточной компенсацией йододефицита может улучшать когнитивные функции у детей

Данные когортных исследований:

• неблагоприятное воздействие приема йода во время беременности  на дальнейшее развитие ребенка.

Все эти данные были по-разному интерпретированы различными экспертными группами и правительственными организациями , что привело к существенно отличающимся подходам в отношении данной проблемы общественного здравоохранения в разных странах.

• Американская тиреоидологическая ассоциация (American Thyroid Association) и Европейская тиреоидологическая ассоциация (European Thyroid Association) рекомендуют дополнительный прием йода во время беременности.
• По мнению ВОЗ, необходимость  приема йода зависит от охвата населения страны йодированной солью и йодного статуса популяции.
• В Австралии и Новой Зеландии обязательное йодное обогащение хлеба было реализовано в 2009 году. Кроме того, Национальный совет по здоровью и медицинским исследованиям Австралии (NHMRC)  рекомендовал всем беременным женщинам принимать дополнительно йода в размере 150 мкг/д, в связи с опасением, что обязательного йодного обогащения может быть недостаточно для адекватного предотвращения йододефицита при беременности.

Настоящее исследование было задумано как двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое РКИ в Австралии и Новой Зеландии. Целью исследования было оценить эффект дополнительного приема йода во время беременности в дополнение к обязательному йодному обогащению на развитие нервной системы ребенка и другие клинические показатели, включающие: завершение беременности, функцию щитовидной железы матери, психическое здоровье и общее самочувствие.

Методы

Участники

Беременным женщинам предлагалось принять участие в исследовании во время их первого дородового посещения.

Критерии включения:

• Одноплодная беременность
• Срок гестации менее 20 недель

Критерии исключения:

• прием пищевых добавок, содержащих йод
• заболевания щитовидной железы в анамнезе
• злоупотребление наркотиками или алкоголем
• уже известна патология плода
• английский язык — не основной, на котором происходит общение в доме беременной.

Исследование было одобрено этическим комитетом каждого центра, все участники подписали письменное информированное согласие.

Рандомизация и лечение

• При помощи интернет-системы рандомизации женщинам были случайным образом назначены йод или плацебо в соотношении 1:1.
• Ни женщины, ни принимавший участие в исследовании персонал не были осведомлены о распределении по группам.
• Дополнительный йод представлял собой таблетки, содержащие 150 мкг йода в виде йодида калия, таблетки плацебо йод не содержали.
• Женщин просили принимать по одной таблетке в день с момента рандомизации и до конца беременности.
• Все капсулы имели схожий размер, форму,  цвет и запах, и были безвозмездно предоставлены компанией «Blackmores» (Warriewood, Австралия).
• Женщинам предоставили запас таблеток, а те, что не были использованы по окончании беременности попросили вернуть в качестве меры предосторожности.
• Посредством регулярных телефонных звонков в течение периода исследования достигался контроль за неблагоприятными побочными эффектами, а так же поощрение комплаэнтности.

Оценка результатов

• Основной результат, развитие нервной системы у ребенка, оценивался на 18 месяце жизни по когнитивным, языковым и моторным составляющим шкалы развития младенцев по Бэйли (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition (Bayley-III). Шкала Бэйли III  — объективная системой оценки раннего развития ребенка. Она часто используется в исследованиях новорожденных и имеет некоторую связь с измеряемым в дальнейшем коэффициентом интеллекта (КИ).
• Совокупные индексы были стандартизованы по возрасту. Нормальное среднее значение 100 со стандартным отклонением около 15. Стандартизированные индексы также разделили на категории: легкая задержка развития (˂ 85) и средняя/тяжелая задержка развития (˂ 70).
• Учитывались показатели шкал социально-эмоционального и адаптивного поведения.

Йодный статус и функция щитовидной железы

• На момент начала исследования и на 36 неделе гестации женщин просили собрать мочу для оценки концентрации йода (UIC – urinary iodine concentration). Этот показатель определялся при помощи модифицированного ВОЗ Метода А.
• В начале исследования брался образец венозной крови для определения концентрации тиреоидных гормонов, включающих тиреотропный гормон (ТТГ), тиреоглобулин (ТГ), свободный трийодтиронин (Т3)  и свободный тироксин (Т4).
• Функция щитовидной железы новорожденных также оценивалась по показателям пуповинной крови (ТТГ, ТГ, Т3, Т4) и по результатам скрининга новорожденных (только ТТГ). По возможности, спустя 6 недель после рождения, брался образец грудного молока для оценки концентрации в нем йода с помощью метода индуктивно-связанной плазмы в масс-спектрометрии.

Беременность и вторичные клинические результаты

• Данные завершении беременности и рождении были собраны с помощью слепого обзора медицинской документации.
• Характеристики «малый» и «крупный» для гестационного возраста, были определены как вес при рождении менее 10 и более 90 перцентилей, соответственно (для гестационного возраста и пола).
• Преждевременные роды были определены как гестационный возраст при рождении менее 37 полных недель. По возможности гестационный возраст устанавливался на основании последнего менструального  цикла и даты назначения ультразвука ранее при беременности.
• Общее здоровье и самочувствие женщин оценивалось с использованием утвержденных опросников, включающих 36-вопросный Short Form Health Survey (SF-36) и Depression Anxiety Stress Scale (DASS), в момент начала участия в исследовании, на 36 неделе гестации и спустя 6 недель после родов.

Оценки других показателей

• Демографические характеристики записывались на этапе начала участия в исследовании.
• Безопасность исследования контролировалась с помощью телефонных звонков на 2 неделе после рандомизации, на 20, 28 и 36 неделе гестации, в ходе которых оценивались потенциальные побочные эффекты, включающие гипергидроз, учащенное сердцебиение, побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как тошнота, диарея, запор, а также любые особенно тяжелые нарушения, приводящие к смерти, либо необходимости в интенсивной терапии матери и/или ребернка.

Размер выборки и статистический анализ:

• Размер выборки 542 женщины в группе был необходим для определения минимальной клинически-значимой разницы по составным показателям Bayley-III в 4 пункта между группами испытуемых с 90% вероятностью, используя коррекцию Бонферрони α = 0.017 для каждого из 3 основных показателей и давая возможность регулировать потенциально искажающие результаты факторы и неточности наблюдения. Разница в 4 пункта воспринималась как существенная в контексте других нутритивных дефицитов и природных воздействий, повлекших за собой широкие кампании общественного оздоровления.
• Первичный анализ был основан на принципе Intention-to-treat, путем сравнения результатов лечения между рандомизированными группами. Долговременные результаты анализировались с использованием t тесты, или Kruskal-Wallis tests для нетипично распределенных результатов. Двойные результаты были проанализированы с помощью  chi-squared тестов, или Fisher’s exact tests для редких результатов.
• Принимая во внимание существенный половой дисбаланс между группами, последующий специальный анализ был выполнен с корректировкой по полу ребенка для составляющих Baley-III и антропометрических показателей при рождении.
• Скорректированного анализа по другим результатам проведено не было, из-за малого размера выборки.

Результаты

• Из 645 женщин претендовавших на участие в исследовании 205 подошли по критериям отбора.
• Всего 59 из 205 (29%) женщин приняли участие в исследовании от Women’s & Children’s Hospital и the Flinders Medical Centre, Adelaide, Australia, между июнем 2010 и октябрем 2010.
• 29 женщинам после рандомизации был назначен йод, а 30 — плацебо. Исходные демографические характеристики участников перечислены в Таблице 1.
• Исследование было преждевременно остановлено до начала отбора испытуемых в других центрах Австралии и Новой Зеландии, по причине прекращения финансирования.
• NHMRC посчитал, что данное плацебо-контролируемое исследование противоречит его рекомендации относительно дополнительного приема йода при беременности. Этический комитет не отменил утверждения исследования, но в связи с позицией субсидирующей организации поддержал решение комитета управления испытаниями «расслепить» исследование и в последующем вести всех привлеченных женщин как и планировалось для контроля за их состоянием.
• Женщин проинформировали о том, в какой группе лечения они находятся, и выдали копии рекомендаций NHMRC о дополнительном приеме йода при беременности.
• Все женщины, за исключением 2 (по 1 из каждой группы) после «расслепления» исследования дали согласие продолжить в нем участие под наблюдением.
  • Средний гестационный возраст до «расслепления» был 33  ± 7 недель.
  • Средняя продолжительность  наблюдения до момента «расслепления» была равна 16 неделям (размах 2 — 23 недели).
  • 9 (31%) женщин в йодной группе и 4 (13%) в группе плацебо родили до момента расслепления исследования.
  • Решение касательно продолжения приема испытываемой дополнительного приема йода или перехода на прием йода, доступного в промышленном масштабе принималось женщиной на свое усмотрение.
  • 5 женщин из йодной группы и 18 из группы плацебо отказались принимать препараты йода. Только одна женщина в группе плацебо стала принимать дополнительный йод после «расслепления».

Таблица 1

Исходные демографические характеристики

• ИМТ — индекс массы тела
• *a: Данные представлены как средние (стандартное отклонение)
• *b: Данные представлены числом (проценты)

Развитие нервной системы детей

• Среднее значение совокупного индекса не отличалось между группами йода и плацебо ни по
  • когнитивному развитию (99.4 ± 12.2 против 101.7 ± 8.2 (разность средних (РС) −2.3, 95 %, доверительный интервал (ДИ) −7.8, 3.2; P = 0.42)
  • ни по языковому (97.2 ± 12.2 против 97.9 ± 11.5 (РC −0.7, 95 % ДИ −7.0, 5.6; P= 0.83)
  • ни по моторному (93.9 ± 10.8 против 92.4 ± 9.7 (РC 1.4, 95 % ДИ −4.0, 6.9; P= 0.61).
• Корректировка по полу детей не изменила результат.
• Между группами не было разницы ни по проценту детей с какой-либо средней/серьезной задержкой развития ни по определяемому со слов родителей социально-эмоциональному поведению, ни по индексу адаптивного поведения (Таблица 2).

Таблица 2

Результаты по  шкалы развития младенцев по Бэйли (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition (Bayley-III)

• ДИ — доверительный. N/A – не подходящий (not applicable)
• *a — Данные представлены как средние (стандартное отклонение), а лечебный эффект как разница средних значений
• *b — Данные представлены числом (проценты)

Йодный статус и функция щитовидной железы матери и ребенка

• Медиана концентрации йода в моче (UIC) у женщин на момент начала исследования (15 неделя гестации) и 36 неделя гестации показаны на графике 2.
• Показатель  UIC увеличился с 15 по 36 неделю в йодной группе (изменение медианы было 87 (-1 до 134) мкг/л, P = 0.001), но не в группе плацебо (−2 (−76 до 37) μg/l, P = 0.71).
• Медиана концентрации йода в грудном молоке на 6 неделе после родов составила в общем 107 (79-147) мкг/л, а разница концентрации йода в грудном молоке между группами йода и плацебо отсутствовала (Таблица 3).
• Между группами не было выявлено разницы концентраций свободного Т3 и Т4, ТТГ и тироглобулина в пуповинной крови. Ни средние значения ТТГ новорожденных, ни процент новорожденных со значением ТТГ больше 5 мЕд/л по показаниям скрининговых тестов не отличались между группами.

Таблица 3

Биомаркеры йодного статуса

• ДИ — доверительный, N/A – не подходящий (not applicable), ТТГ — тиреотропный гормон
• *a — Данные представлены как средние (стандартное отклонение), а лечебный эффект как разница средних значений
• *b — Данные представлены как медиана (интерквартильный размах)
• *c — Данные представлены числом (проценты)

Беременность и другие клинические результаты

• При рождении средние показатели веса, длины, окружности головы и гестационного возраста не отличались между группами.
• Корректировка по полу ребенка не повлияла на результат.
• Между основной и контрольной группами не было зафиксировано разницы в проценте детей с малым весом при рождении (определяемым как вес <2500 г), или с малым или большим весом для гестационного возраста, или с неонатальными осложнениями, или серьезными врожденными отклонениями (Таблица 4).
• Ни у одной из женщин не была диагностирована депрессия во время беременности, и только у одной женщины из основной группы была послеродовая депрессия. Между группами не было разницы по результатам SF-36, DASS или частоте выявления гипергидроза, учащенного сердцебиения, побочных эффеков со стороны ЖКТ, а также любых тяжелых нарушений.

Таблица 4

Реpультаты беременности и родов

• ДИ — доверительный, N/A – не подходящий (not applicable), ГВ — гестационный возраст, МГВ — малый для гестационного возраста, БГВ — большой для гестационного возраста, NICU (neonatal intensive care unit) – новорожденный,я нуждающийся в интенсивной терапии.
• *а — Данные представлены числом (проценты)
• *b — Данные представлены как медиана (интерквартильный размах)
• *c — Данные представлены как средние (стандартное отклонение)

Обсуждение

• Данное исследование — первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, направленное на оценку влияния установленного рутинного дополнительного приема йода на беременность и развитие детской нервной системы.
• Несмотря на то, что непредвиденное прекращение испытаний привело к укорочению продолжительности исследования и значительному уменьшению размера выборки, что, вероятно, негативно отразилось на значимости результатов, не было зафиксировано определенной тенденции к увеличению или уменьшению среднего индекса результатов развития нервной системы между группой, принимающей йод и группой плацебо.
• Основываясь на последнем национальном опросе школьников и не беременных женщин, включая женщин детородного возраста, Австралия больше не испытывает йододефицита после обязательного йодного обогащения.
• Вопрос необходим ли дополнительный прием йода в Австралии при беременности пока остается без ответа.

Несмотря на небольший размер выборки, наши выводы согласуются только с 2 опубликованными РКИ, проведенными в регионах с серьезным йододефицитом более чем три десятилетия назад, которые показали отсутствие разницы по КИ или умственному развитию между детьми из контрольной и получающей йод группами, в отсутствии явного йододефицита (т. е. кретинизма).

Обеспокоенность тем, что небольшой йододефицит может приводить к когнитивным нарушениям, была во многом основана на 2 нерандомизированных интервенционных исследованиях, показавших, что дети, чьи матери начинали дополнительный прием йода в 1 триместре, имели лучшее развитие нервной системы, чем  дети, чьи матери начинали ее в 3 триместре или вовсе от нее отказывались. Тем не менее, оба исследования имели значительные методологические ограничения и малый размер выборки, составивший в одном из исследований всего 13% от исходной группы, выбранной для оценки развития. В связи с чем, объективность результатов этих исследований можно поставить под сомнение.

• В настоящее время имеется нехватка данных РКИ, исследующих влияние дополнительного приема йода при беременности на развитие ребенка в популяциях с малым и средним уровнем йододефицита.
• Выводы когортных исследований связи между небольшим йододефицитом при беременности, определяемым по UIC матери ниже 150 мкг/л, и результатах неврологического развития ребенка противоречат друг другу.
• В то время как 2 когортных исследования  показали, что небольшой и средний уровень йододефицита у матери в раннем периоде беременности связан со снижением КИ и сниженной способностью к обучению, другие когортные исследования не выявили разницы в развитии между детьми, чьи матери не имели йододефицит и теми, чьи матери страдали низким/средним йододефицитом.

Средние значения когнитивных и языковых индексов детей в нашем исследовании соотносятся сданными исследования DOMInO, проведенного до обязательного йодного обогащения хлеба в Австралии. Средний составной двигательный индекс детей в данном исследовании приблизительно на половину стандартного отклонения ниже среднего в популяции и значительно ниже, чем у детей в исследовании DOMInO.  Выборка данного исследования не репрезентативна для всей популяции, чем частично объясняется меньшее значение индекса, хотя эффект обязательного йодного обогащения в Австралии на развитие детей неизвестен.

• Крупное испанское когортное исследование (>1500 пар мать-ребенок) в регионах йодного дефицита показало, что принятие матерью мультивитаминных добавок, содержащих минимум 150 мкг йода, 1 раз в день было ассоциировано с повышением риска у детей в возрасте 1 года снижения двигательного индекса Bayley менее 85, в сравнении с приемом препаратов, содержащих менее 100 мкг йода, 1 раз в день. Это позволяет предположить, что в отсутствии качественных РКИ нельзя исключать возможные негативные эффекты дополнительного приема йода во время беременности при рекомендованной дозе в 150 мкг/день в регионах с йодным достатком как Австралия после обязательного йодного обогащения.
• Не выявлена разница в показателях маркеров тиреоидной функции в пуповинной крови новорожденных между группами, что согласуется с выводами систематических обзоров РКИ в регионах с низким и средним уровнем йододефицита, где большинство исследований не нашло отличий в концентрации тиреоидных гормонов между получающей йод и контрольной группами.
• Эти данные противоположны результатам РКИ в регионах с сильным йододефицитом и позволяют предположить, что женщины в условиях повышенной потребности в йоде при беременности в состоянии поддерживать адекватную функцию щитовидной железы в регионах с низким/средним уровнем йододефицита, чем может отчасти объясняться отсутствие положительного эффекта приема йода при беременности на развитие ребенка в нашем исследовании.

Выводы

Имеется множество рекомендаций рутинного применения йода при беременности, при том, что степень ее эффективности и безопасности в популяциях с небольшой йодной недостаточностью или ее отсутствием до сих пор остается неизвестна. Несмотря на то,  что плацебо-контролируемые рандомизированные исследования в таких популяциях могут показаться не этичными, рекомендации, данные в отсутствие качественной доказательной базы, также вызывают вопросы с точки зрения этической ответственности врачей и в результате могут привести к снижению комплаэнтности.

РКИ с адекватным размером выборки гарантированно смогут дать точные доказательства для обеспечения наилучшей помощи беременным женщинам и нормального роста и развития их детей.

Источник:

Zhou SJ, Skeaff SA, Ryan P, et al. The effect of iodine supplementation in pregnancy on early childhood neurodevelopment and clinical outcomes: results of an aborted randomised placebo-controlled trial. Trials. 2015; 16: 563. Published online 2015 Dec 10. doi:  10.1186/s13063-015-1080-8