По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению субклинического гипотиреоза у беременных женщин и детей
Осенью этого года вышли в свет клинические рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации (ЕТА) по диагностике и лечению субклинического гипотиреоза (СГ) во время беременности и у детей — то есть в двух ситуациях, наиболее проблемных с позиции доказательной базы и единства представлений.
Такое выделение этих двух аспектов, пожалуй, делается впервые: предшествовавшие рекомендации посвящены либо гипотиреозу в целом, либо же в целом патологии щитовидной железы (ЩЖ) во время беременности. Если говорить о рекомендациях ЕТА, которая начала ими активно заниматься несколько лет назад, то предыдущие были посвящены субклиническому гипотиреозу (как раз за исключением беременных и детей) и обсуждались на страницах нашего журнала.
Кроме того, мы обсуждали практически все рекомендации, посвященные патологии ЩЖ, которые выходили в последние годы, в том числе рекомендации по патологии ЩЖ во время беременности: это были американские рекомендации 2011 и 2012 гг. Забегая вперед, можно сказать, что обсуждаемые здесь европейские рекомендации не привнесут так уж много нового по сравнению с их североамериканскими предшественниками. Тем не менее, на мой взгляд, определенные отличия между американскими и европейскими рекомендациями, как между этими, так и в общем, все-таки есть. Американские рекомендации очень часто чрезмерно педантичны в плане доказательности. По ряду наиболее критичных вопросов они вообще не выражают своего мнения — дескать, доказательности нет, значит, и сказать нечего, либо весьма абстрактны и используют фразы типа «нет данных как за, так и против». Совершенно очевидно, что доказательности нет или она весьма недостаточна во многих вопросах, но ведь, грубо говоря, работать как-то надо! Для этих случаев существует уровень экспертного мнения, но консенсуса в этом мнении достичь порой достаточно сложно, поскольку эксперты амбициозны и любят поспорить. Европейские рекомендации в этом плане ушли недалеко, но, даже если взять для примера последние рекомендации по субклиническому гипотиреозу, они несколько ближе к практике.
Предмет обсуждаемых в этой статье рекомендаций весьма сложен во всех отношениях, если не сказать, что он является самым сложным вопросом клинической тиреоидологии. Возможно, именно в этой связи он выделен в отдельный документ. Чем же определяются эти сложности, которые на самом деле относятся ко всему тому, что касается изучения патологии ЩЖ во время беременности? Давайте это кратко обсудим, прежде чем перейти собственно к рекомендациям (табл.).
Этические ограничения | Сложность проведения плацебоконтролируемых исследований с участием беременных женщин с субклиническим гипотиреозом |
Методические сложности | Адекватная оценка уровня интеллекта возможна только у взрослых детей, в связи с чем исследования, оценивающие неблагоприятные влияния дефицитатиреоидных гормонов, должны быть очень длительными |
Субклинические нарушения функции ЩЖ — вероятно малозначимый фактор риска | В связи с этим исследования по оценке этого фактора риска должны включать очень большое число наблюдений |
Аутоиммунный генез большинства нарушений функции ЩЖ | Основной причиной СГ является аутоиммунный тиреоидит, при этом сама по себе любая аутоиммунная патология, независимо от функции ЩЖ, сопряжена с повышенным риском неблагоприятного исхода или патологии беременности |
Во-первых, проведение исследований с участием беременных женщин сложно с этических позиций. Доказательств высокого уровня в отношении влияния субклинического гипотиреоза матери на нервно-психическое развитие плода, к сожалению, нет, но многие косвенные данные, в частности многочисленные исследования, изучавшие йодный дефицит, об этом тем или иным образом свидетельствуют. В этой связи беременной женщине с СГ достаточно сложно назначить плацебо, при том что назначение препаратов L-Т4 и дешево, и безопасно в равной мере. Вряд ли сама женщина, ознакомившись с предметом исследования при подписании информированного согласия, согласится в нем участвовать. В связи со сказанным приходится пользоваться данными ретроспективных и эпидемиологических исследований. Так, сужение референсного диапазона для уровня ТТГ у беременных — плод эпидемиологических и лишь в меньшей степени клинических исследований. Действительно, у подавляющего большинства здоровых беременных женщин уровень ТТГ на ранних сроках беременности относительно низок. Тем не менее доказательств высокого уровня о патологическом значении уровня ТТГ в интервале 2,5—4,0 мЕд/л пока нет — они лишь косвенны. Тем не менее само понятие референсного диапазона всегда носит эпидемиологический характер, и поэтому его смена для беременных вполне правомерна. Но рекомендация о лечении СГ в этом случае будет неизбежно достаточно слабой.
Помимо этических сложностей в проведении исследований с участием беременных женщин есть немалые сложности методические. Относительно простой задачей является доказательство того, что субклинический гипотиреоз неблагоприятно отражается на течении беременности, и это было уже многократно показано: он сопровождается повышенным риском прерывания беременности, гестоза и гестационного сахарного диабета, а также преждевременных родов. Куда более сложна оценка влияния СГ беременных на нервно-психическое развитие ребенка, как минимум в связи с тем, что она требует времени, поскольку адекватно оценить интеллект ребенка можно в достаточно взрослом возрасте, тогда как изменения, выявленные у совсем маленьких детей при помощи различных тестов, могут быть транзиторными.
Кроме того, если проанализировать имеющиеся публикации, можно заключить, что если СГ является неблагоприятным фактором, то это фактор достаточно слабый. В связи с этим доказательство его значимости требует включения в исследования достаточно больших групп пациентов.
Наконец, еще одна сложность заключается в том, что основной причиной СГ является аутоиммунный тиреоидит (АИТ), при этом хорошо известно, что любые аутоиммунные заболевания, которые зачастую сочетаются, неблагоприятно отражаются на прогнозе беременности, независимо от функции ЩЖ. То есть отделить собственно СГ от неблагоприятного влияния аутоиммунного процесса, который его вызвал, почти невозможно. Все это и определяет то, что сила предлагаемых рекомендаций чаще весьма скромная.
Обсуждаемые рекомендации ЕТА ранжированы по системе GRADE, в соответствии с которой доказательность, базирующаяся на литературных данных, оценивалась как высокая (уровень 1), умеренная (уровень 2) и слабая (уровень 3). По силе выделены строгие (S) и слабые (W) рекомендации. Далее приводим полный перевод текста рекомендаций, которые попытаемся критически осмыслить.
Диагностика субклинического гипотиреоза во время беременности
РЕКОМЕНДАЦИЯ 1
Во всех антенатальных центрах необходимо использование триместр-специфических референсных диапазонов для уровней ТТГ и Т4 (общего или свободного), которые могут отличаться (2S).
Комментарий. Если для уровня ТТГ эти триместр-специфические диапазоны предлагаются, этого нельзя сказать об уровне общего и свободного Т4.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 2
При отсутствии в лаборатории собственных триместр-специфических диапазонов для уровня ТТГ рекомендуется использовать следующие верхние референсные пределы: для первого триместра — 2,5 мЕд/л, для второго — 3,0 мЕд/л, для третьего — 3,5 мЕд/л (2W).
Комментарий. В данном случае в отличие от американских рекомендаций для третьего триместра появилась цифра 3,5 мЕд/л. Есть ли в данном случае разница между 3,0 и 3,5 мЕд/л? Скорее всего нет.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 3
Для оценки функции щитовидной железы во время беременности может использоваться определение как общего, так и свободного уровня Т4 (2S).
Комментарий. В литературе опубликовано много дискуссий об этом, чему основанием послужили последние американские рекомендации. Позиция здесь скорее примирительная. В прошлой публикации мы уже дискутировали о том, что на ранних сроках беременности, когда уровень Т4, пожалуй, наиболее значим, можно вполне доверять уровню свободного Т4, который будет постепенно методически занижаться по мере увеличения срока беременности. По мнению автора этой статьи, во время беременности, как и вне ее, в большинстве случаев достаточно оценки одного только ТТГ, если не брать случаи его снижения, то есть ситуации, когда нужно дифференцировать транзиторный гестационный гипертиреоз.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 4
В рамках скрининга определение уровня ТТГ следует проводить на ранних сроках беременности. Если ТТГ повышен, определяется уровень св.Т4 и АТ-ТПО. Это позволит дифференцировать субклинический и явный гипотиреоз, а также выделить пациентов с изолированной гипотироксинемией и центральным гипотиреозом (1S).
Комментарий. Если уровень ТТГ повышен, то это уже явно будет не изолированная гипотироксинемия, а пациентки со вторичным гипотиреозом почти все без исключения бесплодны.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 5
При повышенном ТТГ и отсутствии АТ-ТПО следует определить уровень АТ-ТГ УЗИ щитовидной железы может быть проведено для выявления эхографических признаков АИТ (2S).
Комментарий. Определение антител и поиск эхографических признаков АИТ нас, конечно, укрепит в необходимости назначить L-Т4, но если мы ничего из этого не найдем, следуя этим же рекомендациям и американским рекомендациям 2012 г., заместительную терапию все равно нужно назначить. Обходят вопрос такого назначения только американские рекомендации 2011 г., которые говорят, что в этом плане «нет данных как за, так и против назначения L-Т4«, что ставит практического врача в весьма неловкое положение. Надо признать, что в таком подходе есть много правды — ведь если у пациентки гипотиреоз, должны быть признаки заболевания, которое его вызвало, а если их нет — речь может идти об индивидуальной вариации уровня ТТГ, особенно если он находится в интервале 2,5 и 4,0 мЕд/л.
Значение потребления йода при субклиническом гипотиреозе
РЕКОМЕНДАЦИЯ 6
Ежедневное потребление йода у беременных и кормящих женщин должно быть не меньше 250 мкг, но нежелательно, чтобы оно превышало 500 мкг (1S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7
Достаточное потребление йода обычно обеспечивается за счет его дополнительного приема в виде различных комплексных препаратов для беременных в дозе 150 мкг/день, в идеале до наступления зачатия (1S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 8
Необходимо изучение эффективности и побочных эффектов йодной профилактики, в том числе в комбинации с L-Т4, при субклиническом гипотиреозе у беременных женщин (3S).
Комментарий. Вопрос, который часто задают практические врачи: если у пациентки гипотиреоз, надо ли ей параллельно назначать йодную профилактику? Ответа, основанного на результатах конкретных научных исследований, на этот вопрос нет. Если исходить из доказанного факта безопасности физиологических доз йода, это назначение в регионах йодного дефицита вполне логично, хотя этот вопрос можно обсуждать с многочисленных сторон, хотя бы упомянув, что большая часть препарата L-Т4 состоит из йода и последний при необходимости эффективно отщепляется от тироксина плацентой
Неблагоприятные эффекты субклинического гипотиреоза для матери и плода
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
- Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при субклиническом гипотиреозе повышен риск самопроизвольного прерывания беременности, гес-тационного диабета, преэклампсии и преждевременных родов.
- Взаимосвязь субклинического гипотиреоза и нарушения интеллектуального развития плода противоречива.
- Гипотироксинемия у беременной ассоциирована с нарушением нейропсихологического развития плода.
Комментарий. Эти заключения очень четко суммируют результаты имеющихся на сегодняшний день исследований по СГ во время беременности, поэтому они очень ценны. В первом пункте указаны доказанные неблагоприятные эффекты, во втором еще раз подчеркивается, что влияние СГ на интеллект потомства противоречиво. К третьему пункту я бы добавил «гипотироксинемия ранних сроков беременности» или «абсолютная гипотироксинемия», подчеркнув, что на поздних сроках часто встречается изолированная гипотироксинемия, которая является результатом методической погрешности определения уровня св.Т4.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 9
Необходимы дальнейшие исследования для более точной оценки влияния субклинического гипотиреоза на исходы беременности, а также на неврологическое и интеллектуальное развитие ребенка (2S).
Эффекты заместительной терапии L-Т4 при субклиническом гипотиреозе и изолированной гипотироксинемии
РЕКОМЕНДАЦИЯ 10
При субклиническом гипотиреозе, развившемся при планировании и во время беременности, необходима заместительная терапия L-Т4 (2S).
Комментарий. Этот пункт, вкупе с предложенными референсными диапазонами для ТТГ, свидетельствует о том, что в первом триместре заместительная терапия показана при ТТГ выше 2,5 мЕд/л. С формальных позиций при планировании беременности она показана при ТТГ выше 4,0 мЕд/л, поскольку планирование беременности и ее наличие — это не одно и то же.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 11
В настоящее время отсутствуют интервенционные исследования, которые бы доказали преимущества заместительной терапии L-Т4 у женщин с гипо-тироксинемией с позиции акушерских осложнений (1S).
Комментарий. Речь идет о выявлении изолированного снижения уровня св.Т4 при нормальном уровне ТТГ, то есть об изолированной гипотироксинемии.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 12
Тем не менее терапия L-Т4 может быть рекомендована при изолированной гипотироксинемии, выявленной в первом триместре, поскольку она ассоциирована с нарушением нервно-психологического развития ребенка (ЗW).
Комментарий. В первом триместре изолированное снижение уровня св.Т4 без повышения уровня ТТГ выявляется очень редко.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 13
Терапия L-Т4 не рекомендуется при изолированной гипотироксинемии, выявленной во втором и третьем триместрах беременности (3S).
Практические рекомендации по лечению субклинического гипотиреоза во время беременности
РЕКОМЕНДАЦИЯ 14
При гипотиреозе во время беременности рекомендуется назначение L-Т4. Препараты, содержащие L-Т3, или препараты экстрактов щитовидной железы не рекомендуются (1S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 15
Целью лечения L-Т4 является нормализация уровня ТТГ у беременных в соответствии с триместр-специфическими референсными интервалами (1S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 16
При впервые выявленном субклиническом гипотиреозе во время беременности стартовая доза L-Т4 рассчитывается исходя из 1,2 мкг/кг в день (2S).
Комментарий. Исходя из этого, даже при субклиническом (!!!) гипотиреозе во время беременности, то есть при ТТГ выше 2,5 мЕд/л, женщина весом 60 кг должна получить около 75 мкг L-Т4.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 17
При субклиническом и явном гипотиреозе во время беременности доза L-Т4 должна быть подобрана таким образом, чтобы уровень ТТГ был ниже 2,5 мЕд/л (2S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 18
Если женщина с гипотиреозом уже получает заместительную терапию, во время беременности дозу L-Т4 необходимо увеличить на 25—50% в зависимоcти от этиологии гипотиреоза и уровня ТТГ до наступления беременности (1S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 19
Уровень ТТГ необходимо определять каждые 4—6 нед в первом триместре и однократно во втором и третьем, при этом доза L-Т4 должна изменяться таким образом, чтобы ТТГ поддерживался на уровне менее 2,5 мЕд/л (2S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 20
После родов дозу Ь-Т4 следует снизить до той, которая принималась до беременности. Если гипотиреоз был диагностирован во время беременности и уровень ТТГ при этом был меньше 5 мЕд/л, при отсутствии АТ-ТПО терапию L-Т4 после родов можно отменить и оценить функцию щитовидной железы через 6 нед (2S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 21
У женщин с субклиническим гипотиреозом, диагностированным во время беременности, спустя 6 мес и год после родов необходимо оценить функцию щитовидной железы для решения вопроса о необходимости продолжения заместительной терапии (2S).
Скрининг нарушений функции щитовидной железы
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
- Данные о целесообразности скрининга на субклинический гипотиреоз во время беременности противоречивы.
- Эффективность такого скрининга должна быть изучена в новых высококачественных исследованиях.
- Отсутствуют данные о целесообразности скрининга изолированной гипотироксинемии.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 22
Несмотря на позитивное влияние терапии L-Т4 в плане предотвращения акушерских осложнений и то, что оценка функции щитовидной железы только по клиническим показаниям приведет к значительной гиподиагностике гипотиреоза, мы не можем рекомендовать всеобщий скрининг на субклинический гипотиреоз в связи с отсутствием доказательности его эффективности 1-го уровня (2S).
Комментарий. Между строк читается «очень хотели бы, но не можем». Автор этой статьи является сторонником проведения такого скрининга с научных позиций, но у всякого скрининга есть и организационная сторона. В России за последний год родилось 1 млн 700 тыс. детей, прибавьте сюда беременности, которые прервались самопроизвольно не на минимальных сроках (так или иначе в стране ежегодно делается 2—2,5 млн абортов) — то есть представьте, какому количеству женщин нужно провести оценку функции ЩЖ на ранних сроках. Но провести еще полбеды, а как интерпретировать результаты этого скрининга, точнее, кто этим будет заниматься? В стране работает всего только 3 тыс. эндокринологов, к слову, не все из них так уж любят консультировать беременных. Большинство гинекологов не готовы интерпретировать уровень ТТГ у беременных. Тут достаточно вспомнить, что в 20% случаев он снижен и встанет вопрос о дифференциальной диагностике гестационного гипертиреоза; принимать решение о назначении заместительной терапии (при ТТГ более 2,5 мЕд/л) тоже мало кто из гинекологов будет. То есть помимо отсутствия доказательности эффективности такого скрининга как организованного мероприятия у нас реально для этого нет даже кадровых возможностей. Решить этот вопрос, мне кажется, может прогресс лабораторной диагностики, который приведет к более четкой алгоритмизации оценки функции ЩЖ у беременных, как это, например, произошло с диагностикой врожденного гипотиреоза. Тем не менее все это не исключает, а, наоборот, убеждает нас в целесообразности оценки функции ЩЖ у беременных, что называется, «на отдельном рабочем месте», особенно если говорить о контингенте крупных акушерско-гинекологических центров и центров планирования семьи, и включения этого теста в программы обследования женщин в рамках ПМУ.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 23
Следует заметить, что в настоящее время отсутствуют контролируемые исследования, которые свидетельствуют в пользу всеобщего скрининга, большинство авторов рекомендаций (4 из 6) высказались в его пользу, поскольку положительное влияние заместительной терапии на акушерский исход при явном гипотиреозе очевидно, а оценка функции щитовидной железы только по клиническим показаниям приведет к пропуску значительного числа случаев гипотиреоза (2W).
Субклинический гипотиреоз у детей
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
- В общей группе детей и подростков с СГ (ТТГ > 5,5—10 мЕд/л) функция ЩЖ нормализуется более чем в 70% случаев, а в большинстве оставшихся случаев СГ сохраняется на протяжении последующих 5 лет, но редко переходит в явный гипотиреоз.
- Неиммунный (идиопатический) СГ, выявленный при неонатальном скрининге, является гетерогенным расстройством, которое спонтанно проходит в 58% случаев (от 36 до 88%) или остается стойким, но прогрессирует только примерно в 10% случаев, по данным 8-летнего наблюдения.
- СГ в 10 раз чаще встречается у детей с синдромом Дауна по сравнению с общей популяцией. При отсутствии циркулирующих антител к ЩЖ у младенцев и маленьких детей нормализация ее функции при СГ происходит более чем в 70% случаев. У детей старше 8 лет СГ более вероятно связан с АИТ
- При СГ вследствие АИТ функция ЩЖ нормализуется примерно у 34% пациентов, остается стабильной у 42% и ухудшается у 24% детей, по данным 4-летнего наблюдения, при этом в индивидуальных случаях эта вероятность может значительно варьировать и во многом зависит от использованных критериев диагностики СГ.
- У детей с ожирением уровень ТТГ между 5 и 7 мЕд/л, вероятно, является следствием, а не причиной ожирения
- У большинства детей с СГ отсутствуют симптомы и признаки явного гипотиреоза.
- Недостаточно исследований, оценивающих влияние СГ на нейрофизиологическое развитие детей старше 3 лет. Данные в этом плане относительно более старших детей противоречивы.
- СГ у детей не ассоциирован с неблагоприятным влиянием на рост и развитие скелета, но при нем могут определяться измененные сердечно-сосудистые параметры.
- Высококачественные исследования, изучающие эффекты заместительной терапии СГ у детей, отсутствуют.
Комментарий. На мой взгляд, прекрасная подборка тезисов, отражающая сегодняшнее состояние проблемы СГ у детей. Данные о СГ у детей маленького возраста во многом получены на базе скрининговых программ врожденного гипотиреоза и по сути даже для детей младше 3 лет не дают четкого ответа на вопрос о необходимости его заместительной терапии. Очевидно, что АИТ у таких маленьких детей встречается весьма редко, СГ же другого генеза может быть потенциально связан с некими мягкими формами тех нарушений, которые приводят к явному врожденному гипотиреозу, либо с внешними факторами, такими как тяжелый йодный дефицит, который встречается все реже. Таким образом, у детей младше 3 лет, когда эти рекомендации и будут рекомендовать заместительную терапию, СГ встречается весьма редко, чаще носит транзи-торный характер и его патологическое значение остается сомнительным. В отношении детей старше 3 лет — СГ видимо не отражается на их неврологическом развитии и опять же чаще всего является транзиторным, хотя тут по мере увеличения возраста начинает нарастать доля детей с СГ в результате АИТ. Если речь идет о подростках, то здесь идеология диагностики и лечения СГ вряд ли чем-то отличается от принятой у взрослых, за исключением того, что у подростков СГ чаще, чем у взрослых, транзиторен, хотя и среди взрослых с СГ повторное определение уровня ТТГ без каких-либо назначений выявляет спонтанную нормализацию уровня ТТГ примерно в 40% случаев.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 24
У детей в возрасте старше 1 мес, у которых не произошла нормализация уровня ТТГ, рекомендуется терапия L-Т4 до возраста 3 лет, то есть до периода, когда развитие головного мозга уже не будет зависеть от тиреоидных гормонов. В дальнейшем терапия может быть отменена с целью оценки стойкости или транзиторного характера гипотиреоза (2S).
Комментарий. Здесь следует помнить о том, что речь идет о возрастных нормах, которые на протяжении первых полутора лет жизни отличаются от таковых для взрослых.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 25
При стойком повышении уровня ТТГ необходимо проведение визуализации ЩЖ для исключения ее структурных аномалий. Дальнейшее генетическое обследование проводится по показаниям (1S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 26
Детям с СГ старше 3 лет при исходном отсутствии циркулирующих антител к ЩЖ показано динамическое наблюдение с определением уровня ТТГ и АТ-ТПО. Поскольку риск прогрессии СГ достаточно низок, обследование может проводиться один раз в год и еще реже, если отсутствует отрицательная динамика (2S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 27
Периодическая оценка функции ЩЖ необходима всем детям с синдромом Дауна; детали обследования обсуждаются в отдельных рекомендациях (2S).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 28
Риск прогрессирования СГ вероятно повышен у детей с признаками АИТ. В связи с этим определение уровня ТТГ при наличии циркулирующих антител к ЩЖ рекомендуется проводить с интервалом 1 раз в 6—12 мес. Более частое обследование может понадобиться пациентам, у которых исходный ТТГ превышает 10 мЕд/л и при этом принято решение не назначать им заместительную терапию (2W).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 29
Решение вопроса о том, назначать ребенку с СГ заместительную терапию или нет, должно быть комплексным с учетом соотношения преимуществ и недостатков и должно обсуждаться вместе с его родителями. В настоящее время доказательная база достаточна для того, чтобы рекомендовать заместительную терапию большинству детей с СГ и уровнем ТТГ менее 10 мЕд/л при нормальном уровне Т4
РЕКОМЕНДАЦИЯ зо
Не смотря на то что высококачественных исследований СГ, развившегося после облучения области ЩЖ по поводу опухолей, нет, в таких случаях заместительная терапия представляется целесообразной (2W).