DOI: 10.18508/endo1911

Авторы: К.В. Раскина¹, Ю.Е. Потешкин²

Информация об авторах: ¹Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Клиника эндокринологии, 119435, Россия, Москва, Погодинская ул. 1-1. kvr@actmed.ru, ²ООО «Актуальная медицина», 129515, Россия, Москва, ул. Академика Королёва, д. 13-1-IV/1. yep@actmed.ru.

Authors: K.V. Raskina¹, Y.E. Poteshkin²

Authors affiliation: ¹I.M. Sechenov First MSMU, Department of endocrinology, 119435, Pogodinskaya str. 1-1, Moscow, Russia. kvr@actmed.ru, ²LLC “Relevant medicine”, 129515, Akademika Koroleva Str. 13-1-IV/1, Moscow, Russia. yep@actmed.ru.

Abstract:

In addition to all well-known functions such as the long bones growth stimulation in childhood and lipolysis activation, growth hormone contributes greatly to the development of a healthy heart. Growth hormone (GH) affects the growth of cardiac muscle and its ability to contract. GH activates the production of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) cells by cardiomyocytes and vascular endothelium. GH and IGF-1 affect both the structure of the heart and vascular smooth muscle cells. Both together and separately, these hormones can increase the vascular tone and, consequently, strengthen the resistance of the peripheral bloodstream. The use of GH and IGF-1 in the heart failure treatment is being studied. But we cannot omit the fact that an inadequate dosing regimen of GH and IGF-1 can lead to hypertrophy of the left ventricular wall, which leads to the risk of heart ischemia.

Введение

• Гормон роста (ГР) влияет на рост сердечной мышцы и ее способность к сокращению.
• ГР активирует выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) кардиомиоцитами и клетками сосудистого эндотелия.
• Как вместе, так и по отдельности ГР и ИФР-1 способны увеличивать тонус сосудов и, следственно, усиливать периферическое сопротивление кровеносного русла.
• С возрастом концентрация ГР и ИФР-1 снижается.

Механизмы влияния ГР и ИФР-1 на сосуды

• Регуляция периферического сосудистого сопротивления
  • Внутривенное введение ИФР-1 снижало артериальное давление в течение нескольких минут в опыте на крысах
  • В исследовании с участием здоровых людей однократная инъекция ИФР-1 приводила к увеличению сердечного выброса, однако на давление не влияла
  • У людей с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ИФР-1 увеличивал (↑) сердечный выброс и снижал (↓) периферическое сопротивление сосудов
  • В недавнем исследовании достигнут аналогичный результат для здоровых людей: усиление кровотока в предплечье на фоне расширения резистивных сосудов.
  • Для выяснения эффекта от долгосрочного снижения ИФР-1 в крови были проведены исследования на трансгенных мышах: снижение циркулирующего ИФР-1 приводило к значительному увеличению артериального давления.
  • Предложено несколько вариантов механизмов сосудорасширяющего действия ИФР-1:
    • активация системы оксида азота (NO) в эндотелии
    • выброс эйкозаноидов клетками эндотелия
    • активация Na⁺-K⁺-АТФ-азы в гладкомышечных клетках сосудов
    • увеличение количества АТФ-зависимых K⁺ каналов в гладкомышечных клетках сосудов
• Центральное воздействие
  • У людей с дефицитом гормона роста по сравнению со здоровыми людьми усилена периферическая симпатическая импульсация, влияющая на гладкомышечные клетки сосудов. В одном из исследований было показано: через 1 год заместительной терапии гормоном роста эта импульсация существенно снижается, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления.
• Снижение уровня ГР
  • По данным ряда крупных исследований, у взрослых с дефицитом ГР без заместительной терапии наблюдалась гипертензия.
  • У молодых людей со сниженным уровнем ГР артериальное давление не изменялось.
  • В нескольких работах был выявлен следующий эффект: заместительная терапия гомоном роста не влияла на систолическое, но снижала диастолическое давление.
    • Снижение диастолического давления можно объяснить активацией системы NO
  • Также у пациентов с гипопитуитаризмом без заместительной ГР-терапии развивался выраженный атеросклероз сонных артерий.
• Повышение уровня ГР
  • Долговременное повышение уровня ГР приводит к кардиомегалии, увеличению сердечного выброса и снижению периферического сосудистого сопротивления.
  • При отсутствии лечения у пациентов с акромегалией со временем развивается артериальная гипертензия.
    • Предполагаемые механизмы включают в себя увеличение объема циркулирующей крови, стимуляцию роста гладкомышечных клеток и прогрессирующую инсулинорезистентность.

Механизмы влияния ГР и ИФР-1 на структуру сердца

• Рост и развитие
  • ИФР-1 усиливает синтез белка и стимулирует увеличение размера кардиомиоцитов in vitro.
  • ИФР-1 стимулирует усиленную выработку коллагена фибробластами, в то время как ГР увеличивает скорость поглощения коллагена кардиомиоцитами. Таким образом, суммарное количество коллагена в сердце остается неизменным.
  • ИФР-1 является ингибитором апоптоза кардиомиоцитов. Было выдвинуто предположение, что ИФР-1 и ГР могут служить для защиты миокарда в условиях ишемии.
• Структура сердца при недостатке ГР
  • Установлено, что у взрослых с дефицитом гормона роста без заместительной терапии значительно снижены масса левого желудочка, сердечный выброс, а также выносливость при физических нагрузках.
    • Эти нарушения сильнее выражены у людей, испытывающих дефицит ГР с детства в связи с недостатком ГР и ИФР-1 в процессе роста и развития сердца.
  • Через некоторое время (по данным исследований, 38-69 месяцев) от начала проведения заместительной терапии полностью восстанавливается структура сердца, нормализуется сердечный выброс, повышается толерантность к физической нагрузке.
  • Неадекватно высокая доза ГР при заместительной терапии может привести к нежелательному и опасному увеличению массы левого желудочка, в особенности у пожилых больных при длительном лечении.
• Структура сердца при акромегалии
  • Для кардиомиопатии при акромегалии характерны
    • кадиомегалия
    • увеличение желудочков,
    • заместительный фиброз
    • дегенерация кардиомиоцитов
  • Структурное и функциональное улучшение может быть достигнуто хирургическим путем или при помощи фармакотерапии аналогами соматостатина, антагонистами ГР и агонистами дофамина.

ГР, ИФР-1 и сократимость сердечной мышцы

• Большинство исследований указывают на то, что ИФР-1 увеличивает сократительную способность миокарда. Данных о непосредственном влиянии ГР (не опосредованном ИФР-1) на сократимость сердечной мышцы нет.
  • Есть и парадоксальные результаты: у мутантных мышей со сниженной концентрацией ИФР-1 сократимость миокарда оказалась повышенной.
• Существует, по крайней мере, 3 предположительных механизма усиления сократимости сердечной мышцы ГР и ИФР-1:
  1. Изменение внутриклеточных токов Ca²⁺
     • В опытах in vitro ИФР-1 замедляет выход из клетки K⁺, что, в свою очередь, увеличивает время притока Ca²⁺ через Ca²⁺-каналы L-типа.
  2. Повышение чувствительности миофиламентов к Ca²⁺
     • Итоги ряда исследований противоречили описанным выше: выраженный инотропный эффект ИФР-1 достигался на фоне сниженного пикового количества Ca²⁺ в клетке и увеличенной чувствительности сократительных элементов к Ca²⁺.
  3. Изменение изоформ миозина
     • На животных моделях избыток ГР вызывал образование изоформ миозина со сниженной АТФ-азной активностью, то есть требующих меньше энергии для осуществления сокращения.

Аспекты влияния ГР на сердечно-сосудистую систему

• Факторы риска
  • Риски, связанные с дефицитом ГР
    • Инсулинорезистентность
    • Повышение уровня ЛПНП
    • Замедление фибринолиза
    • Увеличение симпатической активности
    • Уменьшение объема внеклеточной жидкости и, как следствие, уменьшение преднагрузки на сердце
    • Изменение композиционного состава тела
    • Нарушение терморегуляции
  • Заместительная терапия нивелирует большинство перечисленных рисков.
    • Начальное снижение симпатической активности наблюдается через 1 год от начала лечения. В одном исследовании выявлено восстановление чувствительности к инсулину через 7 лет.
• Заболеваемость и смертность
  • Частота сердечно-сосудистой смертности значительно повышена у пациентов с гипопитуитарзмом по сравнению со здоровыми людьми.
  • В недавнем исследовании, включавшем 289 пациентов с гипопитуитаризмом и длившемся около 60 месяцев, был получен удивительный результат: частота инфарктов миокарда у пациентов на заместительной ГР-терапии меньше, чем в общей популяции.

Потенциальная роль ГР в лечении сердечной недостаточности

• Многократно подтверждалось, что ГР и ИФР-1 улучшают систолическую функцию сердца, в том числе у пациентов с развитой ишемической или дилатационной кардиомиопатией.
  • В одном из опытов на мышах отмечено увеличение ударного объема даже на фоне приема ингибиторов АПФ
• В одной работе указывалось на восстановление эндотелиальной функции и независимой от эндотелия вазодилатации у пациентов с СН при введении ИФР-1. Однако, последующие наблюдения за данной группой выявили увеличение размеров левого желудочка сердца.
• Недавно группой исследователей был применен новый подход к выбору пациентов с СН, нуждающихся в заместительной терапии гормоном роста: больным был проведен ГР-провокационный тест. В исследование были включены только пациенты с доказанным дефицитом ГР. Были получены следующие результаты: увеличение толерантности к физически нагрузкам, увеличение сердечного выброса, поток-зависимая вазодилатация.

Заключение

• ГР и ИФР-1 влияют как на структуру сердца, так и на гладкомышечные клетки сосудов.
• Неадекватный режим дозирования ГР и ИФР-1 может привести к гипертрофии стенки левого желудочка, что является риском развития инфаркта.
• Малое количество пациентов и небольшая длительность исследований на настоящий момент не дает возможности с полной уверенностью говорить о положительном эффекте применения ГР при сердечной недостаточности. Однако перспективы лечения представляются многообещающими.

Список литературы

References

1. Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth Hormone and the Heart. Endocr Rev. 1994;15(5):555-573. doi:10.1210/edrv-15-5-555.
2. Sverrisdóttir YB, Elam M, Herlitz H, Bengtsson B-Å, Johannsson G. Intense Sympathetic Nerve Activity in Adults with Hypopituitarism and Untreated Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):1881-1885. doi:10.1210/jcem.83.6.4895.
3. Isgaard J, Arcopinto M, Karason K, Cittadini A. GH and the cardiovascular system: an update on a topic at heart. Endocrine. 2014:25-35. doi:10.1007/s12020-014-0327-6.
4. Pete G, Hu Y, Walsh M, Sowers J, Dunbar JC. Insulin-like growth factor-I decreases mean blood pressure and selectively increases regional blood flow in normal rats. Proc Soc Exp Biol Med. 1996;213(2):187-192.
5. Donath MY, Jenni R, Brunner HP, et al. Cardiovascular and metabolic effects of insulin-like growth factor I at rest and  during exercise in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):4089-4094. doi:10.1210/jcem.81.11.8923865.
6. Tsukahara H, Gordienko D V, Tonshoff B, Gelato MC, Goligorsky MS. Direct demonstration of insulin-like growth factor-I-induced nitric oxide production by endothelial cells. Kidney Int. 1994;45(2):598-604.
7. Haylor J, Singh I, el Nahas AM. Nitric oxide synthesis inhibitor prevents vasodilation by insulin-like growth factor I. Kidney Int. 1991;39(2):333-335.
8. Standley PR, Zhang F, Zayas RM, et al. IGF-I regulation of Na(+)-K(+)-ATPase in rat arterial smooth muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1997;273(1):E113-E121. http://ajpendo.physiology.org/content/273/1/E113. Accessed August 22, 2015.
9. Tivesten Å, Barlind A, Caidahl K, et al. Growth hormone-induced blood pressure decrease is associated with increased mRNA levels of the vascular smooth muscle KATP channel. J Endocrinol. 2004;183(1):195-202. doi:10.1677/joe.1.05726.
10. Sverrisdottir YB, Elam M, Caidahl K, Soderling A-S, Herlitz H, Johannsson G. The effect of growth hormone (GH) replacement therapy on sympathetic nerve hyperactivity in hypopituitary adults: a double-blind, placebo-controlled, crossover, short-term trial followed by long-term open GH replacement in hypopituitary adults. J Hypertens. 2003;21(10):1905-1914. doi:10.1097/01.hjh.0000084757.37215.55.
11. Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhelmsen L, Bengtsson BA. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh). 1993;129(3):195-200.
12. Borson-Chazot F, Serusclat A, Kalfallah Y, et al. Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(4):1329-1333. doi:10.1210/jcem.84.4.5595.
13. Pfeifer M, Verhovec R, Zizek B, Prezelj J, Poredos P, Clayton RN. Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(2):453-457. doi:10.1210/jcem.84.2.5456.
14. Penney DG, Dunbar JCJ, Baylerian MS. Cardiomegaly and haemodynamics in rats with a transplantable growth hormone-secreting tumour. Cardiovasc Res. 1985;19(5):270-277.
15. Mosca S, Paolillo S, Colao A, et al. Cardiovascular involvement in patients affected by acromegaly: an appraisal. Int J Cardiol. 2013;167(5):1712-1718. doi:10.1016/j.ijcard.2012.11.109.
16. Otsuki M, Kasayama S, Yamamoto H, et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic  patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(6):791-796.
17. Ito H, Hiroe M, Hirata Y, et al. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes. Circulation. 1993;87(5):1715-1721.
18. Bruel A, Oxlund H, Nyengaard JR. Growth hormone increases the total number of myocyte nuclei in the left ventricle of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2002;12(2):106-115.
19. Li Q, Li B, Wang X, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 1997;100(8):1991-1999. doi:10.1172/JCI119730.
20. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sonksen PH. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol. 1991;70(2):695-700.
21. Sacca L, Napoli R, Cittadini A. Growth hormone, acromegaly, and heart failure: an intricate triangulation. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(6):660-671. doi:10.1046/j.1365-2265.2003.01780.x.
22. Freestone NS, Ribaric S, Mason WT. The effect of insulin-like growth factor-1 on adult rat cardiac contractility. Mol Cell Biochem. 1996;163-164:223-229.
23. Stromer H, Cittadini A, Grossman JD, Douglas PS, Morgan JP. Intrinsic cardiac muscle function, calcium handling and beta -adrenergic responsiveness is impaired in rats with growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res. 1999;9(4):262-271. doi:10.1054/ghir.1999.0117.
24. Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H, et al. Insulin-like growth factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilament to Ca2+ through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res. 1998;83(1):50-59.
25. Mayoux E, Ventura-Clapier R, Timsit J, Behar-Cohen F, Hoffmann C, Mercadier JJ. Mechanical properties of rat cardiac skinned fibers are altered by chronic growth hormone hypersecretion. Circ Res. 1993;72(1):57-64.
26. Drake WM, Howell SJ, Monson JP, Shalet SM. Optimizing gh therapy in adults and children. Endocr Rev. 2001;22(4):425-450. doi:10.1210/edrv.22.4.0438.
27. Li L, Ren W, Li J, et al. Increase in serum pregnancy-associated plasma protein-A is correlated with increase in cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Endocrine. 2012;42(2):375-381. doi:10.1007/s12020-012-9697-9.
28. Gazzaruso C, Gola M, Karamouzis I, Giubbini R, Giustina A. Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (GH) deficiency and following substitution with GH—an update. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(1):18-29. doi:10.1210/jc.2013-2394.
29. Svensson J, Bengtsson B-A, Rosen T, Oden A, Johannsson G. Malignant disease and cardiovascular morbidity in hypopituitary adults with or without growth hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(7):3306-3312. doi:10.1210/jc.2003-031601.
30. Hartman ML, Xu R, Crowe BJ, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated  vs untreated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):980-988. doi:10.1210/jc.2012-2684.
31. Jin H, Yang R, Gillett N, Clark RG, Ko A, Paoni NF. Beneficial effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in experimental heart failure in rats treated with chronic ACE inhibition. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26(3):420-425.
32. Perrot A, Ranke MB, Dietz R, Osterziel KJ. Growth hormone treatment in dilated cardiomyopathy. J Card Surg. 2001;16(2):127-131.

33.       Cittadini A, Saldamarco L, Marra AM, et al. Growth hormone deficiency in patients with chronic heart failure and beneficial effects of its correction. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3329-3336. doi:10.1210/jc.2009-0533.