Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость

Источник:

Романцова Т.И. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость / Т. И. Романцова, Е. В. Островская // Альманах клинической медицины – 2015. – Т. 13 – № 21 – 75–87с.

Романцова Татьяна Ивановна

д.м.н, профессор кафедры эндокринологии¹

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2,

Российская Федерация.

Тел.: +7 (499) 248 38 66.

E-mail: romantsovatatiana@rambler.ru

Островская Елена Владимировна

аспирант кафедры эндокринологии¹

^[1] ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2, Российская Федерация

Ожирение — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа, тем не менее у ряда больных ожирением кардио- метаболические осложнения отсутствуют. Для определения этой группы пациентов в 1982 г. был предложен термин «метаболически здоровое ожирение» (МЗО). В настоящее время стандарт­ных дефиниций МЗО не существует, сведения о его распространенности крайне вариабель­ны. Механизмы, предопределяющие этот фено­тип, остаются не ясными. Предположительно, сохранная чувствительность к инсулину, высо­кий уровень физической активности и генети­ческие особенности лежат в основе отличий МЗО от метаболически нездорового ожирения. Медленно прогрессирующее воспаление жиро­вой ткани выступает ключевым патогенетиче­ским фактором метаболических заболеваний. По сравнению с метаболически нездоровым ожирением фенотип МЗО характеризуется бо­лее благоприятным профилем воспаления в жи­ровой ткани, меньшим объемом висцеральных депо, менее выраженной инфильтрацией ма­крофагами, меньшим размером адипоцитов. Остается открытым вопрос о стабильности фе­нотипа МЗО.

Целью настоящего обзора является обсуждение данных современной литературы, отражающих характеристику фенотипа МЗО, его дефиниции, распространенность и потенциально протек- тивные факторы, предопределяющие метаболи­ческое здоровье. Кроме того, обсуждается кли­ническая значимость выделения фенотипа МЗО.

Ключевые слова: метаболически здоровое ожирение, метаболический синдром, инсулино- резистентность, жировая ткань.

Ожирение — хроническое мультифакторное гетерогенное заболевание, ха­рактеризующееся широкой распро­страненностью, прогрессирующим ростом заболеваемости, высоким кардиометаболическим риском.

По данным на 2014 г., 2,1 млрд населения пла­неты имеют избыточную массу тела, в том числе 671 млн — ожирение. За последние три десятиле­тия распространенность избыточной массы тела и ожирения в мире возросла на 27,5% у взрослых и на 47,1% — у детей. В Российской Федерации распространенность избыточной массы тела со­ставляет 59,2%, а непосредственно ожирения — 24,1%, в США — 67,4 и 33,3%, в Великобритании — 63,6 и 25,8% соответственно [1]. Ожирение как важнейший фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета неизменно вхо­дит в состав критериев метаболического синдро­ма вне зависимости от вариантов его дефиниций. По данным Всемирной организации здравоохра­нения, избыточная масса тела и ожирение предо­пределяют развитие до 44% всех случаев сахарно­го диабета 2-го типа, до 23% случаев ишемической болезни сердца [2]. Патофизиологической осно­вой ожирения и ассоциированных с ним заболе­ваний является хроническое медленно прогрес­сирующее воспаление. Тем не менее не у всех больных ожирением от­мечаются выраженные метаболические нарушения: от 10 до 40% пациентов имеют сохранные показате­ли углеводного обмена, липидного профиля, арте­риального давления. В то же время у 10-27% лиц с нормальной массой тела встречаются инсулино­резистентность и дислипидемия [3, 4, 5, 6].

В настоящее время у исследователей вы­зывает интерес особый фенотип заболевания, получивший название «метаболически здоровое ожирение» (МЗО). В качестве синонимов исполь­зуются термины «метаболически доброкачествен­ное», «метаболически нормальное», «метаболи­чески защищенное», «инсулинчувствительное», «неосложненное» ожирение, либо «ожирение без факторов сердечно-сосудистого риска» [7]. В группы сравнения традиционно включаются ме­таболически «нездоровые» больные ожирением, а также метаболически «нездоровые» пациенты с нормальной массой тела (рис. 1) [5].

Концепция МЗО впервые была сформулиро­вана E. Sims в 1982 г. на основании результатов ранее проведенных эпидемиологических иссле­дований, продемонстрировавших, что избыточ­ная масса тела и ожирение не всегда ассоцииро­ваны с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [8, 9, 10]. В последние годы проводится подробная детализация этого фе­нотипа. Благодаря успехам в области генетики, внедрению новых технологий изучения жировой ткани установлен ряд механизмов, предопреде­ляющих сохранность метаболического здоровья.

Основным камнем преткновения при идентификации протективных факторову метаболически здоровых тучных пациентов яв­ляется отсутствие стандарта определения этого фенотипа. Отсутствием единых дефиниций объ­ясняется также крайняя вариабельность данных о распространенности МЗО и его естественном течении.

Дефиниции

В большинстве исследований отправной точкой для определения понятия МЗО служат крите­рии метаболического синдрома. В этом случае к группе МЗО, как правило, относят пациентов, имеющих помимо ожирения не более одно­го дополнительного критерия метаболического синдрома. В ряде других работ приоритетным аспектом является нормальная чувствительность тканей к инсулину (табл. 1) [11, 12, 13, 14, 15]. Необходимо подчеркнуть, что термин «метабо­лически здоровое ожирение» используется лишь в отношении факторов кардиометаболического риска.

Оба подхода предусматривают множество вариантов. Прежде всего, прослеживаются су­щественные различия при выборе критериев ожирения: это либо индекс массы тела (ИМТ), либо показатели окружности талии, либо про­центное содержание жировой ткани. Несмотря на выдвинутое в 2009 г. группой международных и национальных медицинских организаций пред­ложение о применении стандартизированных де­финиций метаболического синдрома, до сих пор используются разные классификации, в том чис­ле для выделения фенотипа МЗО (табл. 2) [16, 17].

Таблица 2. Критерии диагностики метаболического синдрома

Критерий	Организация
	WHO (1998)	EGIR	NCEP ATP III (2005)	AACE (2003)	IDF (2005)[4]
Инсулинорезистент- ность	НГН, НТГ, СД 2-го типа или снижение чувствительности к инсулину[5], а также наличие любых 2 из перечисленных ниже факторов	Уровень инсулина плазмы выше 75-й перцентили, а также наличие любых 2 из перечисленных ниже факторов	Нет, но наличие любых 3 из 5 перечисленных ниже факторов	НГН, НТГ, а также наличие любого из перечисленных ниже факторов, основываясь на клинической оценке	Нет
Абдоминальное ожирение	ОТ/ОБ > 0,9 у мужчин ОТ/ОБ > 0,85 у женщин и/или ИМТ > 30 кг/м2	ОТ > 94 cм у мужчин ОТ > 80 cм у женщин	ОТ > 102 см у мужчин ОТ > 88 cм у женщин	ИМТ > 25 кг/м2	Увеличение ОТ (популяционные особенности), а также наличие любых 2 из перечисленных ниже факторов
Липиды	ТГ > 1,69 ммоль/л и/или ЛПВП < 0,9 ммоль/л у мужчин ЛПВП < 1,01 ммоль/л у женщин	^ > 2,0 ммоль/л и/или ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин ЛПВП < 1,0 ммоль/л у женщин	^ > 1,69 ммоль/л и ЛПВП < 1,03 ммоль/л у мужчин ЛПВП < 1,29 ммоль/лу женщин или гиполипидемическая терапия	ТГ > 1,69 ммоль/л и ЛПВП < 1,03 ммоль/л у мужчин ЛПВП < 1,29 ммоль/л у женщин	^ > 1,69 ммоль/л и ЛПВП < 1,03 ммоль/л у мужчин ЛПВП < 1,29 ммоль/лу женщин или гиполипидемическая терапия
Артериальное давление	> 140/90 мм рт. ст.	> 140/90 мм рт. ст. или гипотензивная терапия	САД >130 мм рт. ст. илиДАД > 85 мм рт. ст. или гипотензивная терапия	> 130/85 мм рт. ст.	САД > 130 мм рт. ст. илиДАД > 85 мм рт. ст. или гипотензивная терапия
Глюкоза	НГН, НТГ или СД 2-го типа	НГН или НТГ (за исключением СД)	> 5,6 ммоль/л (включая СД)	НГН или НТГ (за исключением СД)	> 5,6 ммоль/л (включая СД)
Другое	Микроальбуминурия	—	—	Другие параметры инсу­линорезистентности	—

WHO (World Health Organization) — Всемирная организация здравоохранения, EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) — Европейская группа по изуче­нию инсулинорезистентности, NCEP ATP III (Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)) — Третий отчет Комиссии экспертов по выявлению, оценке и лечению гиперхолестеринемии у взрослых в рамках Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии США, AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) — Американская ассоциация клиниче­ских эндокринологов, IDF (International Diabetes Federation) — Международная федерация диабета, НГН — нарушенная гликемия натощак, НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе, СД — сахарный диабет, ОТ — окружность талии, ОБ — окружность бедер, ИМТ — индекс массы тела, ТГ — триглицериды, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление * В 2009 г. IDF и АНА/NHLBI (American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute — Американская ассоциация кардиологов / Национальный институт сердца, легких и крови США) разработали дефиниции, согласно которым висцеральное ожирение является равнозначным критерием по отношению к другим дефинициям метаболического синдрома, при этом любые 3 комбинации из 5 факторов соответствуют наличию метаболического синдрома ** Чувствительность к инсулину (индекс НОМА)

«Золотым стандартом» определения чувст­вительности тканей к инсулину является гиперинсулинемический эугликемический клэмп. Учитывая его трудоемкость, оценка на­личия инсулинорезистентности в больших вы­борках обычно проводится на основании кос­венных методов: определения индексов HOMA (Homeostasis Model Assessment — модель оценки гомеостаза) и Matsuda. Единого мнения о поро­говых значениях данных показателей в исследо­ваниях, посвященных МЗО, не существует [17]. Кроме того, ряд исследователей в качестве дополнительных критериев включают в дефи­ниции МЗО уровни С-реактивного белка (СРБ), холестерина липопротеинов низкой плотности, лейкоцитов, фибриногена, гликированного ге­моглобина, показатели отношения окружности талии к окружности бедер [15, 18].

В 2013 г. группой европейских экспертов с целью стандартизации биомедицинских ис­следовательских баз данных была создана про­грамма BioSHaRE-EU (Biobank Standardization and Harmonization for Research Excellence in the European Union) [19]. Первой научной разработ­кой программы стал проект по МЗО (Healthy Obese Project). В этом проекте к метаболиче­ски здоровым отнесены пациенты с ожирением (ИМТ от 30 кг/м2 и более), не имеющие ни одного проявления метаболического синдрома по кри­териям Третьей Национальной образователь­ной программы по гиперхолестеринемии США (NCEP ATP III). В целом в настоящее время в ходе проведения клинических исследований используется около 30 различных дефиниций МЗО [18].

Эпидемиология

Примером отчетливой зависимости показате­лей распространенности МЗО от его дефиниций являются результаты исследования состояния здоровья и питания в США NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys). Среди 5440 его участников 31,7% пациентов с ожирени­ем расценены как метаболически здоровые с уче­том присутствия у них не более одного из 6 факто­ров кардиометаболического риска — повышения показателей артериального давления, уровней триглицеридов, гликемии натощак, СРБ, сниже­ния липопротеинов высокой плотности и чувст­вительности к инсулину. При более строгих кри­териях — отсутствие всех 6 факторов — к группе МЗО было отнесено лишь 16,6% больных ожире­нием. В этой же выборке изменение пороговых значений индекса НОМА от 5,1 до 2,5 привело к сокращению количества пациентов с метаболи­чески нормальным ожирением до 6% [5].

По результатам метаанализа, объединяю­щего данные 27 исследований, выполненных в странах Европы, Северной Америки, Азии и Океании, распространенность МЗО составила от 10 до 51%. В изучавшихся популяциях исполь­зовано 30 различных дефиниций МЗО. Авторы полагают, что на популяционную вариабель­ность распространенности МЗО может влиять не только выбор его критериев, но и различия в привычном образе жизни (особенности пита­ния, физической активности, курение), а также популяционно обусловленные генетические и эпигенетические факторы [18].

Так, несмотря на то что в проекте программы BioSHaRE-EU по здоровому ожирению (Healthy Obese Project) были определены единые дефи­ниции МЗО, его распространенность по дан­ным 10 когортных исследований, выполненных в 8 странах Евросоюза, существенно колебалась. В базу данных проекта в целом было включе­но 163 157 человек, ожирение выявлено у 17%. Распространенность ожирения варьировала от 11,6% в когорте, представленной итальянски­ми участниками, до 26,3% в немецкой когорте. Частота метаболического синдрома состави­ла от 24% у женщин и 43% у мужчин в Италии до 65 и 78% соответственно в Финляндии. Распространенность ожирения без факторов кардиометаболического риска у женщин со­ставила от 7% (Финляндия) до 28% (Норвегия), у мужчин — от 2% (Финляндия) до 19% (Италия). Вне зависимости от изучаемой популяции рас­пространенность МЗО у женщин выше, чем у мужчин; по мере увеличения возраста она сни­жается [19].

Прогноз

Результаты исследований, характеризующие риск сахарного диабета, сердечно-сосудистых за­болеваний и смерти у пациентов с МЗО, крайне противоречивы. В проспективном исследовании, выполнен­ном S. Li и соавт. (2012), было показано, что у детей с фенотипом МЗО шансы сохранить метаболиче­ское здоровье во взрослом возрасте в 2,7-9,3 раза выше, чем у детей с метаболически неблагопри­ятным профилем. Период наблюдения данной ко­горты с участием 1098 человек в среднем составил 24 года [20].

В работе, опубликованной E.J. Rhee и соавт. (2014), приведены результаты четырехлетнего на­блюдения за выборкой, включавшей 6748 человек. Исходно, в зависимости от состояния кардиоме- таболических показателей, пациенты были разде­лены на 4 группы. В группу МЗО вошли 11,3% че­ловек, к категории метаболически нездоровых с нормальной массой тела отнесено 21,7%, в груп­пу метаболически осложненного ожирения — 21,7%, практически здоровыми были 45,3% участ­ников (референсная группа). Отношение шансов (ОШ) развития диабета при МЗО составило 1,34 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,67-2,67), в других группах — соответственно 4,32 (95% ДИ 2,7-6,9) и 5,99 (95% ДИ 3,56-10,08). По мнению ав­торов, метаболическое здоровье является более значимой детерминантой развития сахарного ди­абета, чем факт наличия ожирения [21]. По данным J. Al Suwaidi (2014), вне зависимо­сти от длительности заболевания и показателей ИМТ, риск инфаркта миокарда при МЗО спустя 12 лет наблюдения не повысился (выборка вклю­чала 61 299 человек) [22]. Во Фрамингемском исследовании с участием 2902 мужчин и женщин, длительностью наблю­дения 11 лет, J.B. Meigs и соавт. (2006) показали, что МЗО не сопряжено с повышением риска сер­дечно-сосудистых заболеваний и сахарного диа­бета 2-го типа [23]. Аналогичные выводы сделаны в работе D. Luo и соавт. (2014) с участием 2764 че­ловек, продолжительность наблюдения состави­ла 4 года [24]. M. Hamer и соавт. (2012) в течение 7 лет изуча­ли риск смерти в выборке, включавшей 22 203 че­ловека, исходно не имевших сердечно-сосудис­тых заболеваний. Наличие ожирения отмечено у 24% человек, среди них у 22% выявлен мета­болически здоровый фенотип. По сравнению со здоровыми участниками исследования, имевши­ми нормальные показатели ИМТ, риск смерти при МЗО не повышался (ОШ 1,26; 95% ДИ 0,74­2,13). Наличие двух и более метаболических от­клонений увеличивало риск смерти как при нор­мальной массе тела (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,3-1,94), так и при наличии ожирения (ОШ 1,64; 95% ДИ 1,17-2,3) [25]. Сходные результаты получили G. Calori и соавт. (2011), наблюдавшие в течение 15 лет выборку в составе 2011 человек. По срав­нению с участниками исследования, имевшими ожирение либо нормальную массу тела в соче­тании с инсулинорезистентностью, риск общей смерти и смерти вследствие сердечно-сосудистых либо онкологических заболеваний в группе МЗО не повышался [26].

Тем не менее опубликовано немало работ, свидетельствующих, что МЗО не является ста­бильным состоянием. Как показали S.L. Appleton и соавт. (2013), кардиометаболический риск не менялся в течение 8 лет у 67% обследованных с фенотипом МЗО, остальные пациенты пере­шли в категорию осложненного ожирения [27]. Согласно данным F. Soriguer и соавт. (2013), по­казатели метаболического здоровья оставались сохранными в течение шестилетнего периода на­блюдения лишь у 47,6% пациентов с МЗО [28]. По данным метаанализа, включившего ре­зультаты 8 проспективных исследований, от­носительный риск сахарного диабета 2-го типа у метаболически здоровых пациентов с ожире­нием (n = 1770) постепенно возрастал в течение периода наблюдения, который в среднем со­ставил 5,9 года. Спустя этот период времени по сравнению со здоровыми участниками, имевши­ми нормальный ИМТ, в подгруппе МЗО риск са­харного диабета составил 4,03 (95% ДИ 2,66-6,09), у пациентов с ожирением и наличием не менее двух критериев метаболического синдрома — 8,93 (95% ДИ 6,86- 1,62) [29]. В исследовании San Antonio Heart Study про­ведена оценка риска сахарного диабета 2-го типа (среди 2814 человек) и сердечно-сосудистой пато­логии (у 3700 участников). Продолжительность наблюдения пациентов составила в среднем 7,4 года. Наличие ожирения вне зависимости от его исходных метаболических характеристик к концу периода наблюдения было ассоциирова­но с повышением риска изучавшихся заболева­ний [30].

В проспективное исследование, выполненное G.M. Hinnouho и соавт. (2013), было включено 5269 человек; наличие ожирения диагностирова­но у 638 (12,1%). Распространенность МЗО в за­висимости от дефиниций (использовано 5 раз­личных вариантов) составила от 9 до 41%. Через 17 лет риск общей и сердечно-сосудистой смерти при метаболически здоровом и осложненном ожирении был сопоставим (за исключением ва­рианта диагностики МЗО по критерию индекса HOMA) [31]. 

На основании выполненного метаанализа, включавшего результаты обследования 61 386 че­ловек, C.K. Kramer и соавт. (2013) пришли к сход­ным выводам. При периоде наблюдения не менее 10 лет относительный риск общей и сердечно­сосудистой смерти у пациентов с ожирением даже в случаях отсутствия метаболических на­рушений был статистически значимо выше, чем у здоровых участников с нормальной массой тела [32].

По данным систематического обзора, объеди­нившего результаты 20 исследований (15 когорт- ных и 5 одномоментных), о повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний при МЗО со­общалось в 3 работах (33%), риска смерти вслед­ствие сердечно-сосудистой патологии — в 1 ра­боте (14%), общей смерти — в 2 работах (30%). По мнению авторов, МЗО представляет собой временное, переходное состояние от нормы к па­тологии; для изучения данного феномена необ­ходимо проведение новых длительных проспек­тивных исследований [33]. Однако нельзя исключить, что многие паци­енты, включавшиеся в исследования, не впол­не идеально соответствовали концепции МЗО. Как отмечают R. Brown и J.L. Kuk (2014), истин­ное МЗО без клинических и субклинических факторов риска представляет собой достаточно редкое явление, его реальная распространен­ность не может превышать 3-6% среди пациентов с ИМТ > 30 кг/м² [34]. Показатели риска смерти, ассоциированной с ожирением, требуют дальнейшего тщательно­го изучения с учетом работы, опубликованной в 2013 г. K.M. Flegal и соавт. Метаанализ, вклю­чавший выборку в составе 2,88 млн человек, по­казал: наличие избыточной массы тела снижало риск смерти, ожирение I степени не оказывало существенного влияния на риск смерти, повыше­ние риска смерти ассоциировано с ожирением II и III степени [35].

 

Детерминанты метаболического здоровья

В процессе поиска факторов, предопределяю­щих формирование МЗО, основное внимание уделяется изучению характера питания, физи­ческой активности, структуры и функции жиро­вой ткани, генетическим особенностям. Кроме того, обсуждаются особенности состава кишеч­ной микрофлоры, структуры мышечной ткани, реакции инкретинов в ответ на прием пищи и др. (рис. 2) [36].

Состояние жировой ткани

На долю жировой ткани приходится от 5 до 60% массы тела. Белая жировая ткань на 50% состоит из зрелых адипоцитов, оставша­яся часть представлена стромальным сосуди­стым комплексом, включающим преадипоциты, фибробласты, клетки эндотелия и гладкой му­скулатуры, а также клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки, эозинофилы, мастоциты). В последние годы уста­новлено, что белая жировая ткань содержит бе­жевые клетки, обладающие рядом свойств бурых адипоцитов [37].

Помимо основной роли — депонирования запасов энергии в виде триглицеридов и мо­билизации свободных жирных кислот — белая жировая ткань обеспечивает регуляцию сосуди­стого, метаболического и иммунного гомеоста- за. Адипоциты вырабатывают порядка 600 ади- покинов — биологически активных субстанций, действующих на основе паракринных, аутокрин- ных либо эндокринных эффектов и осуществля­ющих коммуникации с центральной нервной системой, сердцем, мышечной тканью, сосуда­ми, поджелудочной железой, другими органами и тканями. Адипокины включают классические цитокины, хемокины, белки альтернативной системы комплемента, а также белки, регулиру­ющие сосудистый гомеостаз, ангиогенез, артери­альное давление, метаболизм липидов, углеводов [38].

При избыточном поступлении нутриентов жировая ткань подвергается ремоделирова- нию: развиваются гипертрофия адипоцитов (и как следствие — гипоксия), фиброз внекле­точного матрикса, нарушение ангиогенеза, ин­фильтрация нейтрофилами и Т1-макрофагами. Являясь основными источниками фактора не­кроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина-6, макрофаги образуют короноподобные струк­туры вокруг погибших адипоцитов. Каждый килограмм лишнего жира приводит к накопле­нию до 30 млн макрофагов. Резко возрастает продукция провоспалительных цитокинов как макрофагами, так и адипоцитами. Присущее ожирению состояние хронического медленно прогрессирующего воспаления является осно­вой инсулинорезистентности и предопределяет развитие множества ассоциированных заболе­ваний [39].

При МЗО структура и функция жировой ткани имеют ряд существенных особенностей. Исследования с применением методов визуали­зации показали, что объем висцеральной жи­ровой ткани при МЗО на 50% меньше, чем у па­циентов, имеющих метаболические нарушения. Гипертрофическое ожирение (увеличение раз­мера адипоцитов) более тесно ассоциировано с инсулинорезистентностью, чем гиперпластиче­ское ожирение (увеличение количества жировых клеток). Размер адипоцитов при фенотипе МЗО на 15% меньше, чем при осложненном ожирении [40].

Как в подкожных, так и в висцеральных жировых депо при фенотипе МЗО наблюдает­ся меньшее количество макрофагов-рекрутов и короноподобных структур. Соответственно, отмечается более низкий уровень провоспа- лительных цитокинов и адипокинов: ФНО-а, интерлейкина-6, СРБ, ингибитора активатора плазминогена-1, лептина, резистина, хемерина, ретинол-связывающего белка-4. Наряду с этим обнаруживается более высокая продукция ади- понектина, обладающего антиатерогенными, антидиабетогенными, антивоспалительными эффектами [41].

Внеклеточный матрикс жировой ткани представлен структурными белками (преи­мущественно коллагеном и фибронектином), обеспечивающими ее нормальную архитекто­нику. Вследствие гипоксии, повышения уровня провоспалительных цитокинов при ожирении происходит избыточное накопление коллагена. Развитие фиброза ограничивает возможность адипоцитов накапливать липиды (размер ади- поцита обратно пропорционален степени фи­броза), начинается эктопия жира в «тощие» ткани [39]. Накопление жировой ткани в печени меняет характер выработки гепатокинов, в част­ности, повышается уровень фетуина-А, пода­вляющего проведение сигналов инсулина и ак­тивирующего продукцию провоспалительных цитокинов [42].

Фиброз жировой ткани, определяемый по уровню экспрессии коллагена 6-го типа, сущест­венно меньше выражен при МЗО, что способст­вует более высокой пластичности жировой тка­ни, ее способности к здоровой экспансии [43]. Присутствие эктопического жира как в скелет­ных мышцах, так и в печени у пациентов с МЗО низкое [44]. В работе A.D. Ogorodnikova и соавт. (2013) показано, что содержание эпикардиаль- ной, перикардиальной и внутрипеченочной жи­ровой ткани при МЗО меньше, чем у больных ожирением в сочетании с метаболическими на­рушениями [45]. Низкое содержание жировой ткани в печени расценивается как чрезвычайно надежный индикатор метаболического здоро­вья.

Образ жизни

Некоторые биологически активные компонен­ты, входящие в состав пищи (полифенолы, по­линенасыщенные жирные кислоты, витамины группы A, D, E), благодаря своим антиокси- дантным и противовоспалительным свойствам могут оказывать благоприятное влияние на па­тогенетические факторы ожирения и метаболи­ческого синдрома. Лабораторные и клинические исследования подтвердили положительный эффект ряда нутриентов на дифференциацию адипоцитов, состояние липидного обмена, го- меостаз глюкозы [46]. К настоящему моменту выполнено небольшое количество работ, посвя­щенных оценке фактора питания в формирова­нии МЗО. При сравнительной оценке суточного калоража, состава макро- и микронутриентов у пациентов с МЗО и осложненным ожирением существенной разницы между двумя группами не выявлено [46, 47, 48]. По данным C.M. Phillips и соавт. (2013), группа пациентов с МЗО харак­теризовалась лишь несколько большей привер­женностью к соблюдению принципов пирами­ды питания [48].

Время, отведенное на просмотр телевизи­онных программ либо работу с компьютером, было также сопоставимо в изучаемых группах [49]. Тем не менее, по данным популяционных исследований, опубликованных американски­ми и европейскими учеными, более высокий уровень физической нагрузки ассоциируется с метаболически здоровым фенотипом [5, 50, 51]. Как отмечают S.M. Camhi и соавт. (2013), ка­ждая минута физической активности повышала шансы сохранить метаболическое здоровье на 36% [51]. Согласно результатам исследования F.B. Ortega и соавт. (2013), при наличии высокой толерантности к физической нагрузке, оценен­ной с помощью тредмил-теста, в группе паци­ентов с МЗО риск общей смерти, а также смерти вследствие сердечно-сосудистых и онкологи­ческих заболеваний был на 30-50% меньше по сравнению с таковым у пациентов с осложнен­ным ожирением [52].

Генетические особенности

Для уточнения механизмов, предопределяющих метаболическое здоровье, ведется поиск генов, регулирующих дифференциацию и пластич­ность адипоцитов, особенности распределения жировой ткани и реакции медленно прогресси­рующего воспаления. У пациентов с МЗО экс­прессия гена протеина-2, разобщающего окис­лительное фосфорилирование, гена рецептора PPAR5 и гена гормонально-зависимой липазы была выше, чем при осложненном ожирении [53]. В работе A. Jais и соавт. (2014) показано, что при МЗО в печени и жировой ткани отмечается более низкая экспрессия гена гемоксигеназы-1 — белка, участвующего в реализации окисли­тельного стресса [54]. В висцеральной жировой ткани у этих пациентов выявлена более низкая экспрессия генов, кодирующих ряд провоспа- лительных факторов: ненасыщенных жирных кислот, интерлейкина-8, хемокина ССЬ5 и его рецепторов, маркера макрофагов CD68, маркера нейтрофилов MPO и маркера T-клеток CD4+ [55, 56, 57]. В подкожной жировой ткани экспрессия генов, участвующих в дифференциации адипо- цитов, была в 2-3 раза выше, чем при ожирении в сочетании с метаболическими нарушениями [40].

J. Naukkarinen и соавт. (2014) провели уни­кальное исследование с участием 16 пар моно­зиготных близнецов, дискордантных по мас­се тела (разница в среднем составила 17 кг). Наблюдавшиеся были разделены на 2 группы (по 8 пар близнецов в каждой) в зависимости от состояния метаболического здоровья участни­ков, имевших ожирение. По сравнению со сво­ими здоровыми братьями (сестрами), пациенты с ожирением в сочетании с метаболическими нарушениями имели гораздо более высокое со­держание жира в печени (Д718%), более крупный размер адипоцитов; в подкожной жировой ткани отмечалась низкая экспрессия генов, участвую­щих в обмене короткоцепочечных аминокислот, окислении жирных кислот. Кроме того, в этой подгруппе выявлено нарушение биогенеза мито­хондрий. Участники с фенотипом МЗО по всем указанным параметрам не отличались от своих близнецов. Авторы отмечают, что сохранность биогенеза митохондрий при МЗО является важ­нейшим залогом нормальной дифференциации адипоцитов и, соответственно, снижения содер­жания эктопического жира. Предположительно, разница в массе тела может объясняться нали­чием точечных мутаций митохондриального генома (гетероплазмия). По мнению исследова­телей, помимо генов определенный вклад в фор­мирование метаболически здорового фенотипа мог внести и здоровый образ жизни: у близнецов без факторов кардиометаболического риска был более высокий уровень физической нагрузки [58].

Клиническая значимость

Одним из множества нерешенных вопросов в об­ласти изучения проблемы МЗО является опре­деление целесообразности назначения терапии, направленной на снижение массы тела у данной категории пациентов. В нескольких исследованиях установлено, что снижение массы тела у больных с МЗО сопровождается улучшением компози­ционного состава тела, показателей кардиомета- болического риска, толерантности к физической нагрузке [59, 60, 61]. Ряд других работ свидетель­ствует, что на фоне уменьшения массы тела значи­мых изменений со стороны факторов метаболиче­ского риска не прослеживается [62, 63].

Имеются настораживающие сообщения о том, что снижение массы тела может оказывать от­рицательное влияние на состояние здоровья па­циентов с ожирением без факторов кардиомета- болического риска. Так, по данным A.D. Karelis и соавт. (2008), после шестимесячного периода те­рапии, включавшей ограничение суточного кало- ража, чувствительность к инсулину повысилась в группе осложненного ожирения, но снизилась (в среднем на 13%) в группе МЗО [64]. Более того, интенсивное уменьшение массы тела у больных с неосложненным ожирением может сопрово­ждаться увеличением риска смерти по сравнению с пациентами, вес которых оставался стабильным [34, 65, 66].

Безусловно, это не означает, что пациен­ты с метаболически здоровым фенотипом не нуждаются в лечении; чрезмерный вес у многих из них предопределяет развитие остеоартри- тов, синдрома ночного апноэ и других ослож­нений и ассоциированных заболеваний. Кроме того, МЗО не является стабильным состоянием, у многих больных с течением времени наблю­дается ухудшение метаболических показателей. Как отмечают S.L. Appleton и соавт. (2013), спустя 8 лет после первичного обследования метаболи­ческое здоровье удалось сохранить пациентам, у которых благодаря поддержанию здорового образа жизни не менялись показатели окружно­сти талии [27]. Недооценка сопряженного с МЗО риска развития сердечно-сосудистой патологии может привести к тому, что не будут предприня­ты необходимые в этой ситуации превентивные и терапевтические шаги [67].

Таким образом, рекомендации, включающие как минимум профилактику дальнейшего увели­чения массы тела и мониторинг метаболических показателей, являются крайне актуальными при ведении пациентов с МЗО. Стратификация ожирения с учетом факторов кардиометаболи- ческого риска необходима для выработки опти­мальной лечебной стратегии, в частности, для идентификации пациентов, приоритетно нужда­ющихся в назначении соответствующей медика­ментозной терапии либо хирургическом лечении [15, 68].

Заключение

Ожирение является гетерогенным заболеванием. Как отмечает G.V. Denis, перефразируя известное выражение Л.Н. Толстого, все здоровые люди по­хожи друг на друга, каждый пациент с ожирени­ем болен по-своему [69]. Концепция МЗО появи­лась сравнительно давно, но в ее современном виде сформировалась лишь в последние 5 лет. Для уточнения клинической значимости выде­ления фенотипа МЗО необходимо решить мно­жество вопросов:

• выработать единое определение фенотипа МЗО;
• осуществить систематический контроль фак­торов риска сердечно-сосудистой патологии с четким определением их пороговых значе­ний для дифференциации больных ожире­нием по соответствующим подгруппам;
• идентифицировать детерминанты метаболи­ческого здоровья с учетом пола, возраста, эт­нической принадлежности;
• инициировать рандомизированные контро­лируемые исследования для сравнительной оценки эффективности изменения образа жизни и медикаментозной терапии у больных с МЗО и осложненным ожирением;
• провести фармакоэкономический анализ раз­личных вариантов терапии ожирения с уче­том стратификации по фенотипу МЗО;
• расширить фундаментальные исследования, направленные на идентификацию предикто­ров метаболического здоровья [17]. Стратификация больных ожирением с уче­том их индивидуальных особенностей позволит ускорить реализацию принципов персонализи­рованной терапии. (J)

Литература (References)

1. NgM, FlemingT, RobinsonM, ThomsonB, GraetzN, MargonoC, MullanyEC, BiryukovS, AbbafatiC, AberaSF, AbrahamJP, Abu- RmeilehNM, AchokiT, AlBuhairanFS, AlemuZA, AlfonsoR, AliMK, AliR, GuzmanNA, AmmarW, AnwariP, BanerjeeA, BarqueraS, BasuS, BennettDA, BhuttaZ, BloreJ, CabralN, NonatoIC, ChangJCetal. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2014;384(9945):766-81.
2. World Health Organization Media Centre. Obesity and overweight. Fact sheet no Geneva: World Health Organization; 2013.
3. Primeau V, Coderre L, Karelis AD, Brochu M, Lavoie ME, Messier V, Sladek R, Rabasa- Lhoret R. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond). 2011;35(7):971-81.
4. Bluher M. The distinction of metabolically ‘healthy’ from ‘unhealthy’ obese individuals. Curr Opin Lipidol. 2010;21(1):38-43.
5. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers MR. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999­2004). Arch Intern Med. 2008;168(15):1617-24.
6. Samocha-Bonet D, Chisholm DJ, Tonks K, Campbell LV, Greenfield JR. Insulin- sensitive obesity in humans — a ‘favorable fat’ phenotype? Trends Endocrinol Metab. 2012;23(3):116-24.
7. Alam I, Ng TP, Larbi A. Does inflammation determine whether obesity is metabolically healthy or unhealthy? The aging perspective. Mediators Inflamm. 2012;2012:456456.

8. Sims EAH. Characterization of the syndromes of obesity. In: Brodoff BN, Bleicher SJ, editors. Diabetes Mellitus and Obesity. Baltimore: Williams and Wilkins; p. 219-26.
9. Keys A. Overweight and the risk of heart attack and sudden death. In: Obesity in perspective. DHEW Publ. No. (NIH) 75-708. Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office;
10. Andres R. Effect of obesity on total mortality. Int J Obes. 1980;4(4):381-6.
11. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L, Riano D, Ruiz-Gomez DG, Garcia-Ulloa AC, Melgarejo MA, Zamora M, Guillen-Pineda LE, Mehta R, Canizales-Quinteros S, Tusie Luna MT, Gomez-Perez FJ. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):4075-9.
12. Karelis AD, Brochu M, Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? Diabetes Metab. 2004;30(6):569-72.
13. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, D’Agostino RB. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2906-12.
14. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97.
15. Phillips CM. Metabolically healthy obesity: definitions, determinants and clinical implications. Rev Endocr Metab Disord. 2013;14(3):219-27.
16. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640-5.
17. Stefan N, Haring HU, Hu FB, Schulze MB. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(2):152-62.
18. Rey-Lopez JP, de Rezende LF, Pastor-Valero M, Tess BH. The prevalence of metabolically healthy obesity: a systematic review and critical evaluation of the definitions used. Obes Rev. 2014;15(10):781-90.
19. van Vliet-Ostaptchouk JV, Nuotio ML, Slagter SN, Doiron D, Fischer K, Foco L, Gaye A, Gogele M, Heier M, Hiekkalinna T, Joensuu A, Newby C, Pang C, Partinen E, Reischl E, Schwienbacher C, Tammesoo ML, Swertz MA, Burton P, Ferretti V, Fortier I, Giepmans L, Harris JR, Hillege HL, Holmen J, Jula A, Kootstra- Ros JE, Kvaloy K, Holmen TL, Mannisto S, Metspalu A, Midthjell K, Murtagh MJ, Peters A, Pramstaller PP, Saaristo T, Salomaa V, Stolk RP, Uusitupa M, van der Harst P, van der Klauw MM, Waldenberger M, Perola M, Wolffenbuttel BH. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies. BMC Endocr Disord. 2014;14:9.

20. Li S, Chen W, Srinivasan SR, Xu J, Berenson GS. Relation of childhood obesity/cardiometabolic phenotypes to adult cardiometabolic profile: the Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol. 2012;176 Suppl 7:S142-9.
21. Rhee EJ, Lee MK, Kim JD, Jeon WS, Bae JC, Park SE, Park CY, Oh KW, Park SW, Lee WY. Met­abolic health is a more important determinant for diabetes development than simple obesity: a 4-year retrospective longitudinal study. PLoS One. 2014;9(5):e98369.
22. Al Suwaidi J. Is there an increased cardiovascular risk in metabolically healthy obese individuals? Lessons from the HUNT (Nord-Tr0ndelag Health) study. Glob Cardiol Sci Pract. 2014;2014(2):44-7.
23. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, D’Agostino RB. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8): 2906-12.
24. Luo D, Liu F, Li X, Yin D, Lin Z, Liu H, Hou X, Wang C, Jia W. Comparison of the effect of ‘metabolically healthy but obese’ and ‘metabolically abnormal but not obese’ phenotypes on development of diabetes and cardiovascular disease in Chinese. Endocrine. 2014;9:23-33.
25. Hamer M, Stamatakis E. Metabolically healthy obesity and risk of all-cause and cardiovascular disease mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):2482-8.
26. Calori G, Lattuada G, Piemonti L, Garancini MP, Ragogna F, Villa M, Mannino S, Crosignani P, Bosi E, Luzi L, Ruotolo G, Perseghin G. Prevalence, metabolic features, and prognosis of metabolically healthy obese Italian individuals: the Cremona Study. Diabetes Care. 2011;34(1):210-5.
27. Appleton SL, Seaborn CJ, Visvanathan R, Hill CL, Gill TK, Taylor AW, Adams RJ; North West Adelaide Health Study Team. Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype: a cohort study. Diabetes Care. 2013;36(8): 2388-94.
28. Soriguer F, Gutierrez-Repiso C, Rubio-Martin E, Garcia-Fuentes E, Almaraz MC, Colomo N, Esteva de Antonio I, de Adana MS, Chaves FJ, Morcillo S, Valdes S, Rojo-Martinez G. Metabolically healthy but obese, a matter of time? Findings from the prospective Pizarra study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2318-25.
29. Bell JA, Kivimaki M, Hamer M. Metabolically healthy obesity and risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective cohort studies. Obes Rev. 2014;15(6): 504-15.
30. Aung K, Lorenzo C, Hinojosa MA, Haffner SM. Risk of developing diabetes and cardiovascular disease in metabolically unhealthy normal- weight and metabolically healthy obese individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(2):462-8.
31. Hinnouho GM, Czernichow S, Dugravot A, Batty GD, Kivimaki M, Singh-Manoux A. Metabolically healthy obesity and risk of mortality: does the definition of metabolic health matter? Diabetes Care. 2013;36(8): 2294-300.
32. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions?: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(11):758-69.
33. Roberson LL, Aneni EC, Maziak W, Agatston A, Feldman T, Rouseff M, Tran T, Blaha MJ, Santos RD, Sposito A, Al-Mallah MH, Blankstein R, Budoff MJ, Nasir K. Beyond BMI: The «Metabolically healthy obese» phenotype & its association with clinical/subclinical cardiovascular disease and all-cause mortality — a systematic review. BMC Public Health. 2014;14:14.
34. Brown RE, Kuk JL. Consequences of obesity and weight loss: a devil’s advocate position. Obes Rev. 2015;16(1):77-87.
35. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013;309(1):71-82.
36. Samocha-Bonet D, Dixit VD, Kahn CR, Leibel RL, Lin X, Nieuwdorp M, Pietilainen KH, Rabasa-Lhoret R, Roden M, Scherer PE, Klein S, Ravussin E. Metabolically healthy and unhealthy obese — the 2013 Stock Conference report. Obes Rev. 2014;15(9):697-708.
37. Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell. 2014;156(1- 2):20-44.
38. Nakamura K, Fuster JJ, Walsh K. Adipokines: a link between obesity and cardiovascular disease. J Cardiol. 2014;63(4):250-9.
39. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011;121(6):2094-101.
40. Badoud F, Perreault M, Zulyniak MA, Mutch DM. Molecular insights into the role of white adipose tissue in metabolically unhealthy normal weight and metabolically healthy obese individuals. FASEB J. 2014 Nov pii: fj.14-263913.
41. Khan UI, Ogorodnikova AD, Xu L, Wang D, Wassertheil-Smoller S, Ho GY, Sowers MF, Rajpathak SN, Allison MA, Mackey RH, Vitolins MZ, Manson JE, Wildman RP. The adipokine profile of metabolically benign obese and at-risk normal weight postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Obesity (Silver Spring). 2014;22(3):786-94.
42. Stefan N, Haring HU. Circulating fetuin-A and free fatty acids interact to predict insulin resistance in humans. Nat Med. 2013;19(4):394-5.
43. Khan T, Muise ES, Iyengar P, Wang ZV, Chandalia M, Abate N, Zhang BB, Bonaldo P, Chua S, Scherer PE. Metabolic dysregulation and adipose tissue fibrosis: role of collagen VI. Mol Cell Biol. 2009;29(6):1575-91.
44. Primeau V, Coderre L, Karelis AD, Brochu M, Lavoie ME, Messier V, Sladek R, Rabasa- Lhoret R. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond). 2011;35(7):971-81.
45. Ogorodnikova AD, Khan UI, McGinn AP, Zeb I, Budoff MJ, Harman SM, Miller VM, Brinton EA, Manson JE, Hodis HN, Merriam GR, Cedars MI, Taylor HS, Naftolin F, Lobo RA, Santoro N, Wildman RP. Ectopic fat and adipokines in metabolically benign overweight/obese women: the Kronos Early Estrogen Prevention Study. Obesity (Silver Spring). 2013;21(8): 1726-33.
46. Navarro E, Funtikova AN, Fito M, Schroder H. Can metabolically healthy obesity be explained by diet, genetics, and inflammation? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):75-93.
47. Plourde G, Karelis AD. Current issues in the identification and treatment of metabolically healthy but obese individuals. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(5):455-9.
48. Phillips CM, Dillon C, Harrington JM, McCarthy VJ, Kearney PM, Fitzgerald AP, Perry IJ. Defining metabolically healthy obesity: role of dietary and lifestyle factors. PLoS One. 2013;8(10):e76188.
49. Bell JA, Kivimaki M, Batty GD, Hamer M. Metabolically healthy obesity: what is the role of sedentary behaviour? Prev Med. 2014;62:35-7.
50. Velho S, Paccaud F, Waeber G, Vollenweider P, Marques-Vidal P. Metabolically healthy obesity: different prevalences using different criteria. Eur J Clin Nutr. 2010;64(10):1043-51.
51. Camhi SM, Waring ME, Sisson SB, Hayman LL, Must A. Physical activity and screen time in metabolically healthy obese phenotypes in adolescents and adults. J Obes. 2013;2013:984613.
52. Ortega FB, Lee DC, Katzmarzyk PT, Ruiz JR, Sui X, Church TS, Blair SN. The intriguing metabolically healthy but obese phenotype: cardiovascular prognosis and role of fitness. Eur Heart J. 2013;34(5):389-97.
53. Telle-Hansen VH, Halvorsen B, Dalen KT, Narverud I, Wesseltoft-Rao N, Granlund L, Ulven SM, Holven KB. Altered expression of genes involved in lipid metabolism in obese subjects with unfavourable phenotype. Genes Nutr. 2013;8(4):425-34.
54. Jais A, Einwallner E, Sharif O, Gossens K, Lu TT, Soyal SM, Medgyesi D, Neureiter D, Paier- Pourani J, Dalgaard K, Duvigneau JC, Lindroos- Christensen J, Zapf TC, Amann S, Saluzzo S, Jantscher F, Stiedl P, Todoric J, Martins R, Oberkofler H, Muller S, Hauser-Kronberger C, Kenner L, Casanova E, Sutterluty-Fall H, Bilban M, Miller K, Kozlov AV, Krempler F, Knapp S, Lumeng CN, Patsch W, Wagner O, Pospisilik JA, Esterbauer H. Heme oxygenase-1 drives metaflammation and insulin resistance in mouse and man. Cell. 2014;158(1): 25-40.
55. Xu XJ, Gauthier MS, Hess DT, Apovian CM, Cacicedo JM, Gokce N, Farb M, Valentine RJ, Ruderman NB. Insulin sensitive and resistant obesity in humans: AMPK activity, oxidative stress, and depot-specific changes in gene expression in adipose tissue. J Lipid Res. 2012;53(4):792-801.
56. Hardy OT, Perugini RA, Nicoloro SM, Gallagher- Dorval K, Puri V, Straubhaar J, Czech MP. Body mass index-independent inflammation in omental adipose tissue associated with insulin resistance in morbid obesity. Surg Obes Relat Dis. 2011;7(1):60-7.
57. Mathur SK, Jain P, Mathur P, Punjabi P, Agarwal A, Sharma A. Transcriptomic analysis of visceral adipose from healthy and diabetic obese subjects. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(3):446-50.
58. Naukkarinen J, Heinonen S, Hakkarainen A, Lundbom J, Vuolteenaho K, Saarinen L, Hautaniemi S, Rodriguez A, Fruhbeck G, Pajunen P, Hyotylainen T, Oresic M, Moilanen E, Suomalainen A, Lundbom N, Kaprio J, Rissanen A, Pietilainen KH. Characterising metabolically healthy obesity in weight- discordant monozygotic twins. Diabetologia. 2014;57(1):167-76.
59. Janiszewski PM, Ross R. Effects of weight loss among metabolically healthy obese men and women. Diabetes Care. 2010;33(9):1957-9.
60. Sesti G, Folli F, Perego L, Hribal ML, Pontiroli AE. Effects of weight loss in metabolically healthy obese subjects after laparoscopic adjustable gastric banding and hypocaloric diet. PLoS One. 2011;6(3):e17737.
61. Dalzill C, Nigam A, Juneau M, Guilbeault V, La- tour E, Mauriege P, Gayda M. Intensive lifestyle intervention improves cardiometabolic and exercise parameters in metabolically healthy obese and metabolically unhealthy obese in­dividuals. Can J Cardiol. 2014;30(4):434-40.
62. Kantartzis K, Machann J, Schick F, Rittig K, Machicao F, Fritsche A, Haring HU, Stefan N. Effects of a lifestyle intervention in metabolically benign and malign obesity. Diabetologia. 2011;54(4):864-8.
63. Arsenault BJ, Cote M, Cartier A, Lemieux I, De- spres JP, Ross R, Earnest CP, Blair SN, Church TS. Effect of exercise training on cardiometabolic risk markers among sedentary, but metaboli­cally healthy overweight or obese post-meno- pausal women with elevated blood pressure. Atherosclerosis. 2009;207(2):530-3.
64. Karelis AD, Messier V, Brochu M, Rabasa- Lhoret R. Metabolically healthy but obese women: effect of an energy-restricted diet. Diabetologia. 2008;51(9):1752-4.
65. Williamson DF, Pamuk E, Thun M, Flanders D, Byers T, Heath C. Prospective study of intentional weight loss and mortality in overweight white men aged 40-64 years. Am J Epidemiol. 1999;149(6):491-503.
66. S0rensen TI, Rissanen A, Korkeila M, Kaprio J. Intention to lose weight, weight changes, and 18-y mortality in overweight individuals without co-morbidities. PLoS Med. 2005;2(6):e171.
67. Берштейн ЛМ, Коваленко ИГ. «Метаболиче­ски здоровые» лица с ожирением и метабо­лические признаки ожирения у лиц с нор­мальной массой тела: что за этим стоит? Проблемы эндокринологии. 2010;3:47-51. (Bershteyn LM, Kovalenko IG. [Metabolically healthy obese subjects and metabolic signs of obesity in subjects with normal body weight: what is behind?]. Problemy endokrinologii. 2010;3:47-51. Russian).
68. Berstein LM. Dark and light side of obesity: mortality of metabolically healthy obese people. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(6):629-32.
69. Denis GV, Obin MS. ‘Metabolically healthy obesity’: origins and implications. Mol Aspects Med. 2013;34(1):59-70.

Metabolically healthy obesity: definitions, protective factors, clinical relevance

Romantsova T.I. • Ostrovskaya E.V.

Obesity is a risk factor for the development of cardiovascular disease and type 2 diabetes; nev­ertheless, in many obese patients no cardiometa- bolic complications are present. For this group of patients the term «metabolically healthy obesity» (MHO) has been established in 1982. Currently, there is no standardized definition of MHO, and there are large variations in its prevalence rate. The underlying mechanisms of this phenotype are not clear. It has been suggested that preserved insulin sensitivity, as well as high levels of physical activity and genetic predisposition may differen­tiate metabolically healthy from unhealthy obese adults. Low grade inflammation in the adipose tissue is considered to be a crucial factor for the pathogenesis of metabolic diseases. Compared to the metabolically unhealthy obese phenotype, MHO is characterized by a more favorable inflam­matory profile in adipose tissue, less visceral fat, less macrophagal infiltration of adipose tissue, smaller adipocyte cell size. The question remains of stability of the MHO phenotype.

The aim of this review is to discuss the current lit­erature data concerning characteristics of MHO phenotype, definitions, prevalence and potential protective mechanisms underlying MHO. We also discuss clinical implications of MHO phenotype.

Key words: metabolically healthy obesity, meta­bolic syndrome, insulin resistance, adipose tissue.

Romantsova Tatiana Ivanovna —

MD, PhD, Profes­sor, Department of Endocrinology^[6]*

8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991, Russian Federation.

Tel.: +7 (499) 248 38 66

E-mail: romantsovatatiana@rambler.ru

Ostrovskaya Elena Vladimirovna — Postgraduate Student, Department of Endocrinology¹

^[1] I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991, Russian Federation