Композиционный состав тела (тощая, жировая и костная ткань) и минеральная плотность костей у больных акромегалией

Body composition and bone mineral density in acromegaly patients

By Юрий Потешкин|Февраль 8, 2015|Гипофиз, Диагностика, Для врачей, Новости науки, Полнотекстовые статьи|0 comments

Авторы: Ю.Е. Потешкин, В.С. Пронин, И.А. Соколина, Г.А. Мельниченко

Организация: Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Authors: Y.E. Poteshkin, V.S. Pronin, I.A. Sokolina, G.A. Melnichenko

Author affiliation: First MSMU I.M. Sechenov

Abstract: Acromegaly is severe neuroendocrine disorder caused by chronic overproduction of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in patients with a complete physiological growth. The disease manifests itself disproportionate increase in periosteal bone deformity of the joints, enlargement of soft tissues, internal organs and severe cardiovascular, respiratory and metabolic disorders. The leading cause of acromegaly (over 95%) of the cases are sporadic benign GH secreting pituitary adenoma1,2, in other cases the cause may serve as hereditary syndromes and ectopic production of growth hormone releasing hormone or GH- neuroendocrine tumor 3. The musculoskeletal system complications are the most common and steadily progressive complication of acromegaly, manifested destruction of bone and ligaments of the spine, deformity of large and small joints, limited physical activity, persistent pain, which ultimately contributes to the development of early disability and reduced quality of life4. Unfortunately there is small number of papers devoted to this topic5–17. It should also be noted that, as a result of delayed diagnosis of acromegaly and complexity of achieving stable disease control (post-operative medication or compensation), this complication usually becomes symptomatic, Curation which requires additional diagnostic and therapeutic efforts. Prevalence of complicated acromegaly forms increases significantly with the number of patients. In particular, due to the high incidence of skeletal disorders, it is important to study the isolated contribution of excess growth hormone activity in the formation of pathological changes of bone tissue in acromegaly and determination of the degree of reversibility any structural abnormality control after reaching the underlying disease. It should also be borne in mind that the development in acromegaly polymorphic structural changes of the axial skeleton and bones are certain features in the interpretation of data, and densitometry studies makes it difficult to dynamically control that requires the allocation of the priority areas that adequately reflect the real state of the bone tissue.

 

Актуальность темы

Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ-1) у лиц с законченным физиологическим ростом. Заболевание проявляется диспропорциональным периостальным  ростом костей, деформацией суставов, увеличением размеров мягких тканей, внутренних органов, а также выраженными сердечно-сосудистыми, респираторными и обменными нарушениями. Ведущей причиной развития акромегалии (более чем в 95%) случаев являются спорадические доброкачественные ГР- секретирующие аденомы гипофиза1,2, в остальных случаях причиной могут послужить наследственно обусловленные синдромы, а также эктопическая продукция гормона роста или ГР- рилизинг гормона нейроэндокринной опухолью3. Описаны случаи ятрогенной акромегалии, вызванные длительным приемом препаратов ГР или ИРФ.

Клиническая картина акромегалии включает в себя комплекс сочетанных системных и обменных нарушений (кардиомиопатию, респираторную недостаточность, артериальную гипертензию, сахарный диабет), а также деструктивные (деформирующие изменения скелета, артропатию) и пролиферативные (доброкачественные и злокачественные неоплазии) изменения, негативно влияющие на продолжительность и качество жизни пациентов, вызывая поступательное снижение работоспособности и социальной адаптации.

Поражение опорно-двигательного аппарата является наиболее часто встречающимся и неуклонно прогрессирующим осложнением акромегалии, проявляющимся деструкцией костно-связочного аппарата позвоночника, деформацией крупных и мелких суставов, ограничением двигательной активности, стойким болевым синдромом, что в итоге способствует развитию ранней инвалидизации и снижению качества жизни.

К сожалению, в современной научной литературе имеется небольшое число работ посвященных данной теме5–17, поскольку основное внимание обращено на снижение секреторной и пролиферативной активности ГР-секретирующей аденомы гипофиза, как основного условия для профилактики характерных для акромегалии полиорганных нарушений и повышения выживаемости пациентов. Исследований же, посвященных морбидным изменениям, в частности, состоянию опорно-двигательного аппарата при акромегалии крайне недостаточно для проведения полноценного мета-анализа и определения ведущих патогенетических звеньев деструктивного процесса.

Стоит также отметить, что, в результате запоздалой диагностики акромегалии и сложности достижения стойкого контроля заболевания (послеоперационная или медикаментозная компенсация), данное осложнение, как правило, приобретает клинически выраженный характер, курация которого требует использования дополнительных диагностических и лечебных усилий.

Актуальность проблемы лечения осложненных форм акромегалии существенно возрастает по мере увеличения числа пациентов, у которых, в результате использования современных методов медицинского пособия, удается достичь нормализации соматотропной функции. В частности, в силу большой распространенности скелетных нарушений, представляется важным изучение изолированного вклада избыточной соматотропной активности в формирование патологических изменений костной ткани при акромегалии, а также выяснение степени обратимости возникших структурных аномалий после достижения контроля основного заболевания.  Следует также учитывать, что развитие при акромегалии полиморфных структурных изменений осевого скелета и трубчатых костей определенные особенности при интерпретации данных денситометрического исследования и затрудняет проведение динамического контроля, что требует выделения приоритетных зон, адекватно отражающих реальное состояние костной ткани.

 

Материалы и методы исследования

В основу данной работы положены результаты клинического наблюдения 60 пациентов, входящих в Московский регистр больных акромегалией и проходивших обследование в течение 2009-2012 гг. на базе клиники и кафедры эндокринологии УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой – академик И.И. Дедов).

Диагноз ставился на основании рекомендаций Международного консенсусного соглашения по диагностике и лечению акромегалии (Melmed et al. 2009). Согласно протоколу исследования при определении соответствия критериям включения/не включения использовались данные предшествующего обследования и имеющаяся у пациента медицинская документация.

Критерии включения пациентов в исследование:

  • Возраст старше 18 лет;
  • Наличие подтвержденного диагноза акромегалии согласно Международному консенсусному соглашению по диагностике и лечению акромегалии от 2009 года;
  • Для женщин — отсутствие беременности или грудного вскармливания на момент обследования;
  • Подписание формы информированного согласия.

Критерии исключения:

  • Некомпенсированный первичный, вторичный или гиперпролактинемический гипогонадизм;
  • Наличие гипер- или гипопаратиреоза;
  • Синдром гиперкортицизма;
  • Тиреотоксикоз;
  • Синдром МЭН 1;
  • Злоупотребление лекарственными препаратами или алкоголем в настоящее время или в прошлом (в течение последних 6 месяцев);
  • Наличие других значимых заболеваний, препятствующих полноценному участию в исследовании (психиатрическая патология, пограничные состояния, тяжелые соматические нарушения, врожденные заболевания соединительной ткани и костей);
  • Отказ пациента от исследования;
  • Выявление сопутствующего заболевания, влияющего на МПК в процессе исследования

В работе сопоставлялись 4 исследовательские группы:

Группа 1 – 30 больных (м-10, ж-20) с повышенным содержанием уровня ИФР-1 (выше максимальных возрастных референсных значений). Группа 2  — 30 пациентов (м-8, ж-22) с нормальным содержанием ИФР-1 в сыворотке крови. С целью оценки обратимости композиционных и структурных нарушений на фоне биохимического контроля заболевания была выделена проспективная группа 3, в которую вошло 10 больных из 1-й группы (м-, ж-), у которых на фоне лечения была достигнута стойкая (более 1 года) биохимическая ремиссия. Помимо пациентов с акромегалией протокол исследования предусматривал наличие контрольной группы (группа 4 (21 человек (м-,ж-)), в которую отбирались добровольцы без клинических признаков и анамнеза акромегалии, а также заболеваний, способных повлиять на исследуемые показатели.

Для всех пациентов с акромегалией был определен возраст манифестации акромегалии, а также длительность заболевания согласно медицинской документации. Кроме того собирался подробный анамнез предшествующих операций и травм. У всех участников исследования оценивались антропометрические параметры (рост, масса тела, ИМТ).  Биохимические показатели (ГР, ИРФ-I, остеокальцин и бета-кросслапс) определялись с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе IMMLITE 2000 (DPC, USA, характеристики прибора приведены в таб. 17 приложения) в лаборатории гормонального анализа УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (руководитель — к.м.н. Е.П. Гитель). Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометр «Lunar IDXA») с использованием программы «Total body» осуществлялась в отделении лучевой диагностики УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (заведующая отделением, к.м.н. И.А. Соколина) При статистическом анализе использовалась минимальная высота позвонков в трех измерениях, форма позвонков не учитывалась. По результатам денситометрии остеопения диагностировалась при Т- или Z- критерии (в зависимости от возраста) менее -1,0 SD, остеопороз при Т- или Z- критерии менее -2,5 SD. Весь комплекс обследования выполнялся в течение 1 недели для каждого человека. Через 1 год после прохождения первичного обследования пациенты, вошедшие в группу 3, были обследованы повторно.

Полученные данные обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м перцентилями (Ме (25%/75%)) либо среднего значения ± SD (m±SD). При сравнении двух связанных групп использовались критерии Вилкоксона. Анализ зависимости проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий) был принят как равный 0,05. При окончательной статистической обработке данных было использовано как деление пациентов на группы, так и расчет корреляции среди всех пациентов с акромегалией без деления на группы (общая когорта пациентов). Коррелирующие параметры были подвергнуты множественному последовательному регрессионному анализу. Для сравнения групп использовался Kruskal- Wallis тест, при выявлении достоверных различий между всеми группами использовался t- test для попарного сравнения.

Наиболее часто упоминающейся в литературе областью скелета, подверженной патологическому воздействию ГР и ИФР-1 является позвоночник. Поэтому будет уместным в первую очередь описать результаты статистического анализа показателей, связанных с этой областью.

 

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно критериям включения и исключения для исследования были отобраны 60 пациентов с акромегалией (17 мужчин, 43 женщины) в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст 55,7 ±9,9 лет (M±SD). Длительность активной стадии заболевания составляла 11,24 ±10,4 (m±SD) лет соответственно. Ни у одного пациента не было переломов в анамнезе.

В группу 1  вошли 30 пациентов (9 мужчин и 21 женщина), возраст пациентов составил 53,36 ±11,06 лет (M±SD). Cредние значения ГР- 9,1 (5,4;21,7) (Me (25%;75%)) мМЕ/л, ИФР-1 554,5 ±212,25 (M±SD) нг/мл. 7 пациентов из группы 1 были с впервые выявленной акромегалией и не получали лечение, тогда как 23 пациента получали аналоги соматостатина в качестве вторичной медикаментозной терапии после проведенного хирургического лечения (23 человека) и лучевой терапии (5 человек).

В группу 2  вошли 30 пациентов (8 мужчин и 22 женщины) в возрасте 58,38±9,89 лет  со средними значениями ГР- 3,8 (2,4;6,8) (Me (25%;75%)) мМЕ/л, ИФР-1 190,93 ±44,92 (M±SD) нг/мл. В этой группе все пациенты получали аналоги соматостатина (Сандостатин ЛАР, Октреотид ДЕПО 10-40 мг или Соматулин Аутожель 120 мг 1 раз в 28-56 дней). 2 пациента получали комбинированную медикаментозную терапию (Каберголин 3 мг/неделю в сочетании с Сандостатином ЛАР 40 мг). Для 19 пациентов 2-й группы терапия аналогами соматостатина была первичной. 11 пациентам проведено хирургическое вмешательство, 2-м – лучевая терапия.

За время наблюдения у 10 человек (м-4/ж-6) из группы 1 удалось достичь биохимической ремиссии, они вошли в группу 3.  Средний возраст составил 52,8 ±14,22 лет, содержание ГР- 6,25 (3,0;10,5) (Me (25%;75%)) мМЕ/л, ИФР-1 205,1 ±14,65 (M±SD) нг/мл. Контрольную группу (группа 4) составили 21 человек (8 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 39 до 71 лет (55,3 ±7,7 лет) (таб. 1).

Статистически значимых межгрупповых различий по возрастному показателю не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Результат сравнения между группами пола, паспортного возраста, длительности активной стадии акромегалии, объема аденомы и уровня ИФР-1 (Kruskal- Wallis тест или t- test при попарном сравнении)

Показатель, ед. Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 p
Пол H=0,79 0,85
Возраст, лет H=1,27 0,73
Возраст дебюта, лет H=0,42 0,81
Объем аденомы, мм3 H=1,33 0,51
Длительность активной стадии акромегалии, лет H=3,01 0,22
ИФР-1, нг/мл 554,5 ±212,25 190,93 ±44,92 205,1 ±14,65

p1-2=0,000

p1-3=0,000

p2-3=0,33

 

Антропометрические показатели в различных группах

Во всех группах производился расчет индекса массы тела (ИМТ). Значимого различия по ИМТ между группами 1 (34,07±7,24 кг/м2) и 2 (31,79± 15,52 кг/м2), а также между группами 2 (31,79±15,52 кг/м2) и 4 (30,59±4,12 кг/м2) выявлено не было (p=0,47 и p=0,72 соответственно.

При сравнении антропометрических показателей (рост, вес, ИМТ), а также результатов двуэнергетической абсорбциометрии с использованием программы “Total body”, отмечено, что группа 1 и 4 статистически значимо различались по ИМТ- 34,07±7,24 кг/м2 против 30,59±4,12 кг/м2 соответственно (p=0,044). Высокий ИМТ в группе 1 связан с преобладанием тощей массы тела: 56909,47 ±12870,08 г против 47485,95±8747,89 г в группе 4 (p=0,005). Что же касается жировой массы, то различия были статистически незначимы: 35213,30±12515,27 г в группе 1 и 36254±10271,31 г в контрольной группе (p=0,75). При последовательном регрессионном анализе единственным значимым фактором, влияющим на тощую массу тела, был ИФР-1 (beta=0,36±0,11, B=19,28±5,98, p=0,00). Таким образом, увеличение ИМТ у больных с активной стадией акромегалии по сравнению с контрольной группой (при сходных объемах жировой ткани), связана с увеличением массы тощей ткани, что подтверждается наличием прямой корреляции между содержанием ИФР-1 и величиной тощей массы тела в общей группе пациентов (r=0,32, p<0,05), а также результатом регрессионного анализа. Эти данные свидетельствуют о неинформативности ИМТ для диагностики ожирения  у данной категории больных.

Денситометрические показатели поясничного отдела позвоночника

При сравнении МПК позвонков L1-L4 между исследуемыми группами и группой контроля статистически значимого различия выявлено не было. Эти данные могут говорить о возможной неинформативности используемого метода для оценки МПК у больных акромегалией. Предположение о значительном влиянии активной акромегалии на плотность позвонков подтверждается результатом регрессионного анализа: значимым фактором, влияющим на МПК позвонков был ИФР-1 (beta=0,25±0,12, B=0,00±0,00, p=0,04). Несмотря на влияние ИФР-1 на МПК, значимой корреляции с маркерами костного обмена не отмечалось. Это говорит о повышении МПК при денситометрии поясничного отдела позвоночника за счет окружающих позвонки структур, а не за счет плотности тел позвонков. Исходя из невозможности достоверного определения плотности позвонков напрямую, для оценки их состояния была использована их высота. Чтобы выявить главный фактор, влияющий на этот показатель был проведен последовательный множественный регрессионный анализ всех факторов, коррелировавших с высотой позвонков (длительность акромегалии, паспортный возраст, концентрация ИФР-1, ГР, остеокальцина и бета- кросслапс). Согласно результатам регрессионного анализа, самым значимым фактором стал бета- кросслапс (beta=0,60±0,09, B=-1,52±0,22, p=0,00). Этот показатель является подходящим маркером для определения активности костной резорбции при акромегалии, и позволяет персонализировано спрогнозировать снижение МПК. На рисунке 1 представлены компьютерные томограммы позвоночного столба пациента с акромегалией и здорового добровольца.Таким образом, проведение денситометрии поясничного отдела позвоночника у пациентов с акромегалией не отражает истинной плотности позвонков, в то же время снижение их высоты свидетельствует о развившихся необратимых последствиях снижения плотности, то есть рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника малоинформативна, в то же время маркеры резорбции могут помочь спрогнозировать МПК.

Рис. 1

Денситометрические показатели проксимального отдела бедренной кости

Для оценки влияния избыточной секреции ГР и ИФР-1 на МПК проксимального отдела бедренной кости проведен сравнительный анализ показателей МПК и ММК этой области между исследуемыми группами и группой контроля (табл. 2).

Результат сравнения минеральной массы костей (ММК), минеральной плотности (МПК) проксимального отдела бедренной кости (neck и upper neck) между группами 1, 2 и 4 (t-test)

Показатель, ед Группа 1 Группа 2 Группа 4 P
ММК, г 2834,63 ±726,62  2534, 28 ±771,34 2379,25 ±724,62

р1-4=0,03

р1-2=0,12

р2-4=0,47

МПК neck, SD 1,09±0,20 -0,28±0.9 -0,91±1,03

p1-4=0,00

p2-4=0,02

МПК upper neck, SD 0,12±1,34 -0,21±1,04 -0,95±1,05 p1-4=0,00 p2-4=0,01

Представленные в таблице результаты свидетельствуют о достоверно значимом увеличении минеральной массы и минеральной плотности проксимального отдела бедра у пациентов с активной стадией акромегалии по сравнению с группой контроля. Максимальное значение МПК отмечается в группе 1 (1,09±0,20 SD) (рис. 2), что, вероятно, связано с избытком продукции ГР и ИФР-1 у данных пациентов.

Рис. 2

Основанием для предположения о ведущей роли ГР в активации остеобластов при акромегалии может служить достоверное различие уровня остеокальцина в группах 1 и 3 (таблица 3), при этом уровень бета- кросслапс достоверно не различался между группами.

Таблица 3

Показатель, ед. Группа
1 (N=30) 2 (N=30) 3 (N=30) 4 (N=21) p
Остеокальцин, нг/мл 7,32 ±3,99 3,31 ±1,62 3,73 ±2,77

P1-2=0,00

p1-3=0,01

p2-3=0,57

Бета- кросслапс, нг/мл 0,73 ±0,33 0,80 ±0,62 0,74 ±0,26

p1-2=0,57

p1-3=0,87

р2-3=0,78

Troch, SD 0,22 ±1,18 0,30 ±1,19 -1,08 ±1,28 -0,18 ±1,29

p1-2=0,78

p1-3=0,01

p1-4=0,25

p2-3=0,00

p3-4=0,08

Из вышеприведенной таблицы следует, что нормализация ГР приводит к снижению уровня остеокальцина, что указывает на стимулирующее влияние ГР на костный обмен. Хотелось бы обратить внимание на тот факт, что при почти двукратном снижении уровня остеокальцина (7,32±3,99 нг/мл в группе 1 против 3,73±2,77 нг/мл в группе 3 и 3,31 ±1,62 в группе 2, p<0,05), показатель бета- кросслапс не различается в зависимости от степени ремиссии акромегалии.

Устранение протективного действия ГР и ИФР-1 на костную ткань после достижения ремиссии акромегалии приводит к заметному снижению МПК проксимального отдела бедренной кости, это приводит к повышению риска переломов. Частота развития переломов среди женщин составляет максимум 920 случаев на 100000 человек в норвежской популяции (Dhanwal et al. 2011), в то же время частота развития переломов у пациентов с ремиссией акромегалии составила 3300 на 100000 больных. Анализ факторов, влияющих на область бедренной кости при последовательном регрессионном анализе выявил значительное влияние ИФР-1 (beta=0,41±0,098, B=0,002±0,0005, p=0,00).

Результаты анализа эффектов ГР и ИФР-1 на область проксимального отдела бедра перекликается с результатами анализа динамики МПК в области позвоночника. Вероятнее всего действие избытка ГР и ИФР-1 является единым для этих областей скелета.

В связи с устранением эффектов избытка ГР и ИФР-1 после достижения ремиссии акромегалии, мы считаем целесообразным назначение антирезорбтивной терапии непосредственно при нормализации ГР и ИФР-1 и использование двуэнергетической абсорбциометрии в качестве контроля эффективности проводимого лечения.

Денситометрические показатели лучевой кости

МПК лучевой кости коррелировала с наибольшим числом показателей и имела наибольшие значения r, в связи с чем, можно говорить о возможности использования области лучевой кости для множественного пошагового регрессионного анализа зависимости МПК от наиболее вероятных факторов при акромегалии. Для анализа были выбраны следующие факторы: ГР, ИФР-1, бета- кросслапс, остеокальцин, возраст, возраст дебюта и длительность акромегалии. Анализ позволил выявить значимые предикторы МПК при акромегалии, результаты отражены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты множественного пошагового регрессионного анализа зависимости МПК от факторов, влияющих на этот показатель при акромегалии

Beta Std.Err. of Beta B Std.Err. of B t(70) p-level
Возраст -0,38 0,15 -0,07 0,03 -2,52 0,01
Бета- кросслапс -0,31 0,15 -1,42 0,68 -2,06 0,04

Как следует из результатов проведенного множественного регрессионного анализа статистически достоверными прогностическими факторами, влияющими на МПК лучевой кости при акромегалии являются: паспортный возраст пациентов и уровень бета- кросслапс. Отсутствие корреляции ИФР-1 с МПК лучевой кости свидетельствует о незначительном влиянии активной акромегалии на область лучевой кости, что позволяет использовать двуэнергетическую абсорбциометрию данной области скелета для достоверного определения МПК при активной акромегалии.

По результатам регрессионного анализа бета- кросслапс является фактором, ассоциирующимся с МПК области лучевой кости и высотой поясничных позвонков, поэтому его уровень может помочь персонализировано спрогнозировать динамику МПК. В перспективе возможно создание индивидуального калькулятора риска переломов для пациентов с акромегалией или интеграция концентрации бета- кросслапс в калькулятор FRAX®.

Обсуждение полученных результатов

Данная работа отличается от аналогичных строгим отбором пациентов с акромегалией. В исследование не включались лица с сопутствующими заболеваниями, способными значительно повлиять на МПК, например, с гипогонадизмом и/или гиперпаратиреозом. Строгие критерии включения/ исключения объясняются тем, что в предшествующих исследованиях пациентов с акромегалией вклад сопутствующих заболеваний на МПК был показан многократно. Отмечено, что влияние гипогонадизма (первичного, вторичного или гиперпролактинемического) является настолько сильным фактором, влияющим на МПК, что ни в одном из исследований с включением пациентов с сопутствующим гипогонадизмом не было выявлено корреляционной связи между МПК и уровнями ГР и ИФР-1. Значительное влияние гипогонадизма на МПК было подтверждено в более ранних работах 18–21. В выборку включались пациенты разного возраста, при этом все анализируемые группы достоверно не различались по возрастным и гендерным параметрам, в связи с чем это обстоятельство не имело принципиального значения для интерпретации полученных данных. Отсутствие достоверной значимости пола и возраста для МПК и преобладающее влияние сопутствующих заболеваний было показано в работе Emaus с соавторами 22. Решение о включении или невключении пациента в исследование принималось на основании медицинской документации и данных предшествующего обследования в клинике эндокринологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Таким образом главными исследуемыми факторами в данной работе были ГР и ИФР-1. Благодаря этому стало возможным оценить влияние активности, продолжительности и компенсации заболевания на МПК у больных акромегалией по сравнению с контрольной группой. Для изучения изолированного влияния ГР и ИФР-1 на костное ремоделирование, в нашем исследовании определялись маркеры резорбции (с- концевой телопептид коллагена I типа (CTx)) и синтеза (остеокальцин) костной ткани.

Результаты нашего исследования позволяют объяснить и связать данные исследований, проведенных ранее. В первую очередь стоит обсудить общие закономерности действия ГР и ИФР-1 на костную ткань. Регуляция костного ремоделирования является многофакторным процессом, в котором ГР и ИФР-1 обладают активирующим влиянием на пул остеобластов и повышают концентрацию остеопротегерина в костной ткани. Остеопротегерина препятствует активации остеокластов посредством блокирования белков RANKL. Подтверждением вышеописанного механизма регуляции костного обмена при акромегалии могут служить результаты нашего исследования. Отсутствие достоверного различия уровня бета- кросслапс между группами 1, 2 и 3 подтверждает супрессивную роль ГР и ИФР-1 для остеокластов. А отсутствие корреляции остеокальцина и бета- кросслапс в группе 1 говорит о нарушенной связи между остеобластами и остеокластами. Схожие данные были получены в исследовании Sucunza и соавторов, в котором присутствовало разделение пациентов на группы по степени компенсации и невключение пациентов с сопутствующей патологией, способной повлиять на МПК и маркеры костного обмена 23. По результатам исследования Sucunza и соавторов были получены данные о значительно более низком уровне бета- кросслапс и высоком уровне остеокальцина у пациентов с активной акромегалией в сравнении с контрольной группой. Выявленные нами положительные корреляции между концентрацией остеокальцина и ГР, ИФР-1, а также МПК проксимального отдела бедра у пациентов с активной стадией акромегалии перекликаются с ранее приведенным исследованием и подтверждают тезис об изолированной активации остеобластного звена костного обмена. О том же свидетельствуют данные Guerra-Menéndez и соавторов, в исследовании которых прицельно оценивалась роль ИФР-1 в костном обмене, по их результатам был сделан вывод о активации остеобластной активности и блокировании костной резорбции благодаря повышению концентрации остеопротегерина и ингибировании RANKL 24. Повышение уровня остеокальцина при акромегалии, его корреляция с уровнем ГР и ИФР-1 позволяет говорить о возможности его использовании в качестве дополнительного маркера активности акромегалии.

Специфические метаболические изменения при избытке ГР и ИФР-1 в конечном итоге должны отражаться на МПК, что и было показано в результатах нашей работы. Первые описания морфологических изменений костной ткани при акромегалии затрагивали область позвоночника (ссылки начала 20 века). Эта область была выбрана как наиболее ярко отражающая осложнения акромегалии на костную ткань. Поэтому обсуждение костных изменений при акромегалии стоит начать именно с области позвоночника. Корреляционная связь между ГР, ИФР-1 и МПК позвонков поясничного отдела была ранее продемонстрирована в исследовании Madeira 25, в то же время в исследовании Savine и Scillitani подобной корреляции выявлено не было 26,27. Область позвоночника является наиболее исследованной при акромегалии, однако она вновь и вновь становится предметом изучения исследователей. Все дело в противоречивости получаемых данных, мы думаем, что это связано со значительными различиями в протоколах проведенных исследований. Как правило, если взять небольшую выборку пациентов (не более 30 пациентов)  и включить в нее пациентов с сопутствующим акромегалии гипогонадизмом, то оценить влияние ГР и ИФР-1 на МПК этой области не получается, что мы и видим в исследовании Savine с соавторами 26,27. Чтобы оценить влияние ГР и ИФР-1 на МПК позвоночника, стоит начать с клинических проявлений снижения МПК. Профилактика переломов является приоритетной задачей, для осуществления которой применяется оценка МПК при помощи денситометрии. У пациентов с акромегалией чаще, чем в популяции происходят компрессионные переломы позвонков, а при денситометрии плотность позвонков у пациентов оказывается выше популяционных значений. Этот парадокc хорошо описан в работе Wassenaar и соавторов, одним из главным выводом исследования было заключение о неинформативности денситометрии позвоночника для оценки рисков компрессионных переломов 7. Wassenaar и соавторы объясняют высокий риск переломов тем, что под действием ГР и ИФР-1 происходит повышение минерализации костей, но при этом они становятся хрупкими, в результате чего по результатам денситометрии МПК оказывается высоким, а переломы происходят независимо от этого. Нам кажется, что на эту проблему нужно смотреть шире, поэтому мы предположили, что есть окружающие структуры, препятствующие корректной оценке МПК позвонков. Это предположение подтверждает Killinger с соавторами 8, согласно их данным у пациентов с акромегалией происходит кальцификация всех крупных связок, в том числе и позвоночника, а также хрящей крупных суставов. Кальцинация связок и рост остеофитов при акромегалии сопровождается снижением подвижности позвоночника, появлением неврологических нарушений и болевого синдрома 28. Необратимость деформаций подтверждается отсутствием изменения МПК позвонков после компенсации основного заболевания. Следует отметить, что объективным признаком патологии позвоночника может служить высота позвонков. По данным нашего исследования высота позвонков снижается с течением акромегалии, эти результаты подтверждаются в исследовании Schmidt 29. Это свидетельствует о возможном развитии компрессионных переломов при длительной акромегалии. В исследовании Madeira с соавторами была показана высокая распространенность бессимптомных компрессионных переломов среди пациентов с акромегалией (у 8 из 53 обследованных). Главным фактором, ассоциированным с переломами была длительность акромегалии, в то же время МПК позвонков, определенная при помощи двуэнергетической абсорбциометрии, не коррелировала с наличием переломов 30.

Таким образом, значительным недостатком денситометрии области позвоночника при акромегалии может считаться невозможность определения истинной плотности позвонков, что не позволяет рекомендовать ее применение для оценки риска переломов. Поэтому для диагностики патологии позвонков при акромегалии, мы рекомендуем проведение рентгенографию поясничного отдела позвоночника, так как с ее помощью можно диагностировать компрессионные переломы и деформацию позвонков и она дешевле двуэнергетической абсорбциометрии. Аналогичные результаты и выводы были сделаны в исследовании Wassenaar и Madeira с соавторами 7,30.

До сих пор мы говорили о наступивших необратимых изменениях области позвоночника. Помимо диагностики развившихся изменений важно иметь возможность  прогнозировать эти изменения. Для определения прогноза морфологических изменений позвонков подходит использование бета- кросслапс. Значимость этого маркера для прогноза может быть проиллюстрирована обратной корреляцией бета- кросслапс и суммарной высотой позвонков L1-L4 среди всех пациентов с акромегалией, а также результат регрессионного анализа этого маркера как фактора, ассоциированного с высотой позвонков. Так как снижение высоты позвонков является единственным визуализируемым признаком снижения МПК при акромегалии, более расширенно проиллюстрировать прогностическую значимость бета- кросслапс на примере поясничного отдела позвоночника не получится.

Следующим отделом по частоте упоминания в литературных источниках является проксимальный отдел бедренной кости. При описании костных осложнений акромегалии авторы обычно говорят о повышенном риске переломов, включая в него все области скелета. Согласно нашим данным частота переломов бедренной кости у пациентов с акромегалией составляет 3300 на 100000 больных, при этом переломы были зафиксированы только в группе с компенсированной акромегалией, если учесть этот факт, то частота переломов у пациентов с компенсированной акромегалией составит 6600 случаев на 100000 больных. Такая частота переломов позволяет говорить о более высоком риске перелома бедренной кости при акромегалии в сравнении с популяционными значениями. Следует помнить, что перелом бедра не может произойти без падения. Вероятность падения у пациентов с акромегалией теоретически должна быть ниже, чем в популяции. Это связано с развитием акромегалической артропатии у подавляющего большинства пациентов, которая сопровождается болевым синдромом, ограничивает подвижность и способствует более аккуратному передвижению. Таким образом, на первое место выходит плотность костной ткани проксимального отдела бедренной кости. Она имеет свои анатомические особенности, такие как суставная капсула и мощный связочный аппарат, которые могут подвергаться кальцинации и искажать результаты денситометрии. По нашим данным МПК проксимального отдела бедренной кости (neck и upper neck) в группе 1 в сравнении с группой контроля была значительно выше. Аналогичные данные были получены в исследованиях Bolanowski и Battista с соавторами 31,32. Влияние ГР и ИФР-1 на МПК подтверждается корреляцией ГР и ИФР-1 с МПК проксимального отдела бедренной кости (neck, upper neck), а также результатом регрессионного анализа, при котором ИФР-1 оказался единственным фактором, значительно влияющим на МПК области бедренной кости. Все вышесказанное подтверждает предположение о преобладании костного синтеза над резорбцией при активной стадии акромегалии и в то же время может говорить о развитии выраженных морфологических изменений окружающих тканей при избытке ГР и ИФР-1. В настоящее время считается, что кальцификация связок и суставных хрящей является необратимым осложнением акромегалии 7,29. Таким образом, можно предположить отсутствие достоверной разницы между МПК у пациентов с активной стадией и компенсированной акромегалией. Согласно результатам нашего исследования, это не так: при сравнении МПК этой области между группами 1, 2, 3 и 4 достоверно более высокие значения МПК отмечаются в группе 1, а группы 2, 3 и 4 не имели достоверного различия по этому показателю между собой. Эти данные говорят о снижении МПК после компенсации акромегалии снижается до популяционных значений. Исходя из этого, можно заключить, что при акромегалии не происходят значимые изменения связочно- суставного аппарата проксимального отдела бедренной кости, способные повлиять на результат денситометрии. В то же время важным для определения тактики ведения пациентов является снижение МПК при компенсации акромегалии, что должно повышать риски переломов. По нашим данным МПК в среднем снижается до уровня остеопении, а при использовании калькулятора FRAX получаются низкие риски переломов, что может не соответствовать действительности. В нашем исследовании из 30 компенсированных пациентов 2 получили перелом бедра в течение 2-х лет после обследования. Стоит отметить, что у одного из пациентов МПК бедренной кости была в пределах нормальных значений, а у другого соответствовала остеопении. В конченом счете перелом развился у обоих. Есть вероятность, что в среднем кальцинация связок и суставных хрящей у пациентов с акромегалией не происходит, но очевидно, что у пациента с нормальными значениями МПК проксимального отдела бедра эти изменения имели место. Для успешной профилактики перемолов у пациентов с акромегалией невозможно полагаться на предположение о наличии или отсутствии значимой кальцинации области бедренной кости у конкретного пациента. Необходимы универсальные факторы, которые можно применить к любому пациенту для определения персональных рисков перелома.

С учетом возможной повсеместной кальцинации связок и хрящей наименее подверженной этим изменениям областью и наиболее информативной для проведения денситометрии будет область лучевой кости, к такому же заключению пришли Killinger с соавторами 8. Поскольку в области лучевой кости нет структур со значительной рентгенологической плотностью, можно сделать вывод о наименьшей подверженности области лучевой кости патологическим изменениям при активной акромегалии. Это подтверждается исследованиями, в которых не выявляют корреляции между активностью соматотропной функции и МПК лучевой кости. Так в работе Ueland было обследовано 70 пациентов с акромегалией и проводилась денситометрия лучевой кости, при этом корреляции с ГР и ИФР-1 получено не было 33. Вместе с тем, при последовательном регрессионном анализе факторов, ассоциированных с МПК лучевой кости было выявлено значительное влияние возраста и бета- кросслапс на этот показатель. Отсутствие значительного влияния ГР и ИФР-1 на МПК лучевой кости подтверждает незначительное патологическое влияние активной акромегалии на область лучевой кости. При этом ассоциация результатов денситометрии с возрастом и концентрацией бета- кросслапс позволяет предложить область лучевой кости как диагностически значимую при любой стадии акромегалии.

Маркеры костного обмена (бета- кросслапс и остеокальцин) могут быть рекомендованы для дальнейших исследований с целью расчета целевых значений и отрезных критериев для пациентов с акромегалией. В настоящее время эти маркеры можно использовать для динамического наблюдения.

Определение ИМТ является косвенным методом диагностики ожирения, а значит и рисков, сопровождающих его. Однако при одном и том же ИМТ масса жировой ткани может значительно различаться от пациента к пациенту 34. Высокие значения ИМТ должны быть линейно связаны с риском смерти, однако на практике это не так и зависимость нелинейная 35, то есть ИМТ несмотря на длительное применение в практике не дает однозначного ответа, ассоциировано ли его повышение с более высоким риском сердечно- сосудистой смерти. По нашим данным пациенты с акромегалией в группе 1 имели больший показатель ИМТ (34,07 ±7,24 кг/м2, что соответствует ожирению 1 степени) в сравнении с группой контроля. Однако при определении композиционного состава тела с помощью двуэнергетической абсорбциометрии с использованием программы “Total body” оказалось, что по жировой массе эти пациенты не отличались от здоровых добровольцев. Напротив, у пациентов в группе 1 выявлялось достоверное повышение тощей массы тела за счет мышечной и соединительной ткани. Нормализация ГР и ИФР-1 приводит к увеличению абсолютной и относительной массы жира и уменьшению тощей массы тела, при стабильном ИМТ. В связи с тем, что данный показатель является ложноположительным, то диагностировать ожирение на основании только ИМТ у данной категории пациентов не рекомендуется. Поскольку ожирение коррелирует с сердечно- сосудистой патологией и его оперативное выявление имеет практическую значимость, имеет смысл дополнительно ориентироваться на определение жировой массы тела и ее распределение при помощи двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с акромегалией. Этот метод является сравнительно недорогим и точным, его можно использовать в рутинной практике. Для методов прямого определения массы жира были рассчитаны референсные значения, согласно которым «нормальной» относительной массой жира считалась цифра менее 25,6% для мужчин и до 40,5% у женщин 36. Следует отметить, что для внедрения этого метода определения жировой массы тела в клиническую практику необходимы проспективные исследования с целью выявления пороговой избыточной массы жира, ассоциированной с повышенным риском смерти для клинического применения этого показателя. При акромегалии определение жировой массы тела является незаменимым диагностическим инструментом, который позволяет вовремя фиксировать изменение состава тела после компенсации и своевременно определять тактику дальнейшего ведения.

При сравнении тощей массы пациентов был использован метод двуэнергетической абсорбциометрии как точный, простой и перспективный для рутинного применения. Тощая масса тела у пациентов с активной акромегалией была выше в сравнении с контрольной группой или компенсированными пациентами, что также подтверждено Freda с соавторами 37. ГР приводит к задержке натрия почками, в результате происходит накопление жидкости в межклеточном пространстве и внутри клеток. Эти изменения приводят к увеличению объема и массы тощей ткани. Рентгеновская двуэнергетическая абсорбциометрия не позволяет дифференцировать массу воды от массы клеток, суммируя эти показатели в один показатель- тощая масса тела 38. Это предположение довольно легко проверить, с этой целью McLellan и Tominaga с соавторами проводили динамический контроль состава тела после компенсации и получили снижение тощей массы тела до уровня контрольной группы в течение 2-х недель 38,39. Столь быстрое снижение тощей массы тела свидетельствует о преимущественной роли задержки натрия и воды в повышении тощей массы тела при активной акромегалии. В нашем исследовании у пациентов с компенсированной акромегалией тощая масса тела также значимо не отличалась от контрольной группы. Эти результаты еще раз подтверждают, что увеличение массы тощей ткани у пациентов с акромегалией происходит за счет накопления жидкости.

Выводы

  1. Гиперпродукция ГР и ИФР-1 приводит к увеличению тощей и костной массы тела, при достижении ремиссии акромегалии происходит снижение тощей массы тела и увеличение жировой массы при незначительном изменении ИМТ.
  2. При активной акромегалии повышается МПК позвоночника и бедренной кости. На фоне ремиссии заболевания МПК бедренной кости снижается, без такового изменения в позвоночнике, что обусловлено органическими изменениями в последнем. Область лучевой кости оказалась незначительно подверженной действию избытка ГР и ИФР-1.
  3. Рентгеновская абсорбциометрия позволяет определить степень обратимости изменений, развившихся при активной акромегалии при сравнении МПК проксимального отдела бедренной кости до и после достижения контроля акромегалии, а также диагностировать снижение МПК при денситометрии области лучевой кости в любой стадии акромегалии.
  4. Концентрация остеокальцина при активной акромегалии значительно выше в сравнении с ремиссией заболевания. Этот параметр может быть полезен для динамической оценки активности метаболического влияния ГР и ИФР-1 на костную ткань. Уровень бета- кросслапс несмотря на незначительное различие между группами оказался значительно ассоциирован с деструктивными изменениями области позвоночника и МПК области лучевой кости.

 

 

Практические рекомендации

  1. Денситометрии лучевой кости рекомендуется для своевременной и точной диагностики снижения МПК у всех пациентов с акромегалией, в том числе и в активной стадии.
  2. Необходим пересмотр прогностической значимости результатов денситометрии области лучевой кости как факторов риска переломов при акромегалии.
  3. Для диагностики ожирения при акромегалии рекомендуется использовать прямые методы определения жировой массы (например, проводить двуэнергетическую абсорбциометрию с использованием программы «Total body») в связи с неинформативностью расчета ИМТ у пациентов  с активной стадией акромегалии.
  4. Определение концентрации бета- кросслапс и остеокальцина могут быть рекомендованы для разработки персонализированных диагностически значимых концентраций этих маркеров при акромегалии.
  5. Не рекомендуется применять рентгеновскую абсорбциометрию поясничного отдела позвоночника в связи с низкой информативностью при акромегалии из-за развития необратимых морфологических изменений области позвоночника, таких как гиперостоз позвонков, оссификация связок и рост остеофитов.
  6. При значительном различии состава тела при активной акромегалии, при контроле и в контрольной группе, ИМТ во всех группах соответствовал в среднем ожирению 1 степени, что не отражало содержание жировой массы, и говорит о нецелесообразности использования ИМТ для диагностики ожирения у больных акромегалией.

 

Список сокращений

ИМТ- индекс массы тела

ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста-1

КТ- компьютерная томография

ММК- минеральная масса костей

МПК- минеральная плотность костей

 

Список литературы (References):

  1. Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1509-17. doi:10.1210/jc.2008-2421.
  2. Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med. 2006;355(24):2558-2573. doi:10.1056/NEJMx070007.
  3. Fainstein Day P, Frohman L, Garcia Rivello H, et al. Ectopic growth hormone-releasing hormone secretion by a metastatic bronchial carcinoid tumor: a case with a non hypophysial intracranial tumor that shrank during long acting octreotide treatment. Pituitary. 2007;10(3):311-9. doi:10.1007/s11102-007-0019-9.
  4. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski A, et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary. 2013;16:294-302. doi:10.1007/s11102-012-0420-x.
  5. Diebold J, Bätge B, Stein H, Müller-Esch G, Müller PK, Löhrs U. Osteoporosis in longstanding acromegaly: characteristic changes of vertebral trabecular architecture and bone matrix composition. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419(3):209-15. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1926761.
  6. Killinger Z, Payer J, Lazúrová I, et al. Arthropathy in Acromegaly. Rheum Dis Clin North Am. 2010;36:713-720. doi:10.1016/j.rdc.2010.09.004.
  7. Wassenaar MJE, Biermasz NR, Hamdy N a T, et al. High prevalence of vertebral fractures despite normal bone mineral density in patients with long-term controlled acromegaly. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):475-83. doi:10.1530/EJE-10-1005.
  8. Killinger Z, Ku??ma M, Steran????kov?? L, Payer J. Osteoarticular changes in acromegaly. Int J Endocrinol. 2012;2012.
  9. Madeira M, Neto LV, de Paula Paranhos Neto F, et al. Acromegaly has a negative influence on trabecular bone, but not on cortical bone, as assessed by high-resolution peripheral quantitative computed tomography. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1734-41. doi:10.1210/jc.2012-4073.
  10. Mazziotti G, Bianchi a, Porcelli T, et al. Vertebral fractures in patients with acromegaly: a 3-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3402-10. doi:10.1210/jc.2013-1460.
  11. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, et al. Prevalence of vertebral fractures in men with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4649-55. doi:10.1210/jc.2008-0791.
  12. Bolanowski M, Daroszewski J, Medraś M, Zadrozna-Sliwka B. Bone mineral density and turnover in patients with acromegaly in relation to sex, disease activity, and gonadal function. J Bone Miner Metab. 2006;24(1):72-8. doi:10.1007/s00774-005-0649-9.
  13. Ho PJ, Fig LM, Barkan a L, Shapiro B. Bone mineral density of the axial skeleton in acromegaly. J Nucl Med. 1992;33(9):1608-12. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1517833.
  14. Diebold J, Bätge B, Stein H, et al. Osteoporosis in longstanding acromegaly: characteristic changes of vertebral trabecular architecture and bone matrix composition. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419(3):209-15. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1926761.
  15. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev. 2004;25:102-152. doi:10.1210/er.2002-0022.
  16. Ho PJ, Fig LM, Barkan AL, Shapiro B. Bone mineral density of the axial skeleton in acromegaly. J Nucl Med. 1992;33(9):1608-12. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1517833.
  17. Scarpa R, De Brasi D, Pivonello R, et al. Acromegalic axial arthropathy: a clinical case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):598-603. doi:10.1210/jc.2003-031283.
  18. Kawano H, Kawaguchi H, Kato S. Bone metabolism in androgen receptor-deficient mice. Clin Calcium. 2003;13(11):1443-1445.
  19. Venken K, Movérare-Skrtic S, Kopchick JJ, et al. Impact of androgens, growth hormone, and IGF-I on bone and muscle in male mice during puberty. J Bone Miner Res. 2007;22(1):72-82. doi:10.1080/14041040701390278.
  20. Turner AG, Dwivedi PP, May BK, Morris HA. Regulation of the CYP27B1 5???-flanking region by transforming growth factor-beta in ROS 17/2.8 osteoblast-like cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103(3-5):322-325.
  21. Wiren KM, Semirale AA, Hashimoto JG, Zhang XW. Signaling pathways implicated in androgen regulation of endocortical bone. Bone. 2010;46(3):710-723.
  22. Emaus N, Berntsen GKR, Joakimsen RM, Fønnebø V. Longitudinal changes in forearm bone mineral density in women and men aged 25-44 years: the Tromsø study: a population-based study. Am J Epidemiol. 2005;162(7):633-643. doi:10.1093/aje/kwi258.
  23. Sucunza N, Barahona MJ, Resmini E, et al. A link between bone mineral density and serum adiponectin and visfatin levels in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3889-3896. doi:10.1210/jc.2009-0474.
  24. Guerra-Menéndez L, Sádaba MC, Puche JE, et al. IGF-I increases markers of osteoblastic activity and reduces bone resorption via osteoprotegerin and RANK-ligand. J Transl Med. 2013;11(1):271. doi:10.1186/1479-5876-11-271.
  25. Madeira M, Neto L V, de Lima GAB, et al. Effects of GH-IGF-I excess and gonadal status on bone mineral density and body composition in patients with acromegaly. Osteoporos Int. 2010;21(12):2019-2025. doi:10.1007/s00198-009-1165-x.
  26. Savine R, Sönksen P. Growth hormone — hormone replacement for the somatopause? Horm Res. 2000;53 Suppl 3:37-41.
  27. Scillitani A, Battista C, Chiodini I, et al. Bone mineral density in acromegaly: the effect of gender, disease activity and gonadal status. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(6):725-731.
  28. Nachtigall L, Delgado A, Swearingen B, Lee H, Zerikly R, Klibanski A. Changing patterns in diagnosis and therapy of acromegaly over two decades. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2035-2041. doi:10.1210/jc.2007-2149.
  29. Schmidt RF, Goldstein IM, Liu JK. Ossified ligamentum flavum causing spinal cord compression in a patient with acromegaly. J Clin Neurosci. 2013;20(11):1599-603. doi:10.1016/j.jocn.2012.10.033.
  30. Madeira M, Neto LV, Torres CH, de Mendon??a LMC, Gadelha MR, de Farias MLF. Vertebral fracture assessment in acromegaly. J Clin Densitom. 2013;16(2):238-243.
  31. Bolanowski M, Wielgus W, Milewicz A, Marciniak R. Axial bone mineral density in patients with acromegaly. Acad Radiol. 2000;7(8):592-594.
  32. Battista C, Chiodini I, Muscarella S, et al. Spinal volumetric trabecular bone mass in acromegalic patients: a longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70(3):378-382. doi:10.1016/j.jocd.2008.07.063.
  33. Ueland T, Fougner SL, Godang K, Schreiner T, Bollerslev J. Serum GH and IGF-I are significant determinants of bone turnover but not bone mineral density in active acromegaly: a prospective study of more than 70 consecutive patients. Eur J Endocrinol. 2006;155(5):709-715. doi:10.1530/eje.1.02285.
  34. Gallagher D, Visser M, Sepúlveda D, Pierson RN, Harris T, Heymsfield SB. How useful is body mass index for comparison of body fatness across age, sex, and ethnic groups? Am J Epidemiol. 1996;143(3):228-39. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8561156.
  35. Lewis CE, McTigue KM, Burke LE, et al. Mortality, health outcomes, and body mass index in the overweight range: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2009;119(25):3263-3271. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192574.
  36. Kyle UG, Genton L, Slosman DO, Pichard C. Fat-free and fat mass percentiles in 5225 healthy subjects aged 15 to 98 years. Nutrition. 2001;17(7-8):534-541.
  37. Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880-2886.
  38. Tominaga A, Arita K, Kurisu K, et al. Effects of successful adenomectomy on body composition in acromegaly. Endocr J. 1998;45(3):335-342. doi:10.1507/endocrj.45.335.
  39. McLellan AR, Connell JM, Beastall GH, Teasdale G, Davies DL. Growth hormone, body composition and somatomedin C after treatment of acromegaly. Q J Med. 1988;69(260):997-1008.
Поделиться
Юрий Потешкин

About Юрий Потешкин

к.м.н., эндокринолог, организатор здравоохранения, член Европейского общества эндокринологии, член Кохрановского сообщества, соавтор "Национального руководства по эндокринологии", главный редактор издательства "Актуальная медицина", заместитель главного врача по медицинской части и эндокринолог клиники "Атлас", доцент кафедры эндокринологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Leave a Comment