+74991102554
info@actendocrinology.ru

Клинический случай псевдогипопаратиреоза у мужчины 33 лет

Источник:

Потешкин Ю.Е. Клинический случай псевдогипопаратиреоза у мужчины 33 лет. Фарматека [Internet]. 2013;16 (269):92–5. Available from: http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/12685

 

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) и наследственная остеодистрофия Олбрайта (НОО)- очень редкие и гетерогенные заболевания с доказанным генетическим компонентом. Распространенность составляет 7,9 на 1000000 человек (1). Причиной развития ПГП служит генетический дефект G- белка рецептора к паратгормону (ПТГ) или дефект во внутриклеточной сигнальной системе клеток- мишеней, которые приводят к резистентности к ПТГ. Самыми характерными клиническими признаками НОО являются брахидактилия в сочетании с гетеротопической оссификацией, кроме того симптомами НОО могут быть лунообразное лицо, низкий рост, центральное ожирение и различная степень умственной отсталости. В силу разнообразия клинических проявлений ПГП может оставаться недиагностированным длительное время. Этот клинический случай посвящен особенностям диагностики и лечения ПГП.

Ключевые слова: псевдогипопаратиреоз, гипокальцемия, остеодистрофия Олбрайта, резистентность к ПТГ, генетическое заболевание

 

Pseudohypoparathyroidism (PHP), and Albright’s hereditary osteodystrophy (AHO) — a very rare and heterogeneous disease with a proven genetic component. The prevalence is 7.9 per 1,000,000 (1). PHP is characterized by a genetic defect of  parathyroid hormone receptor (rPTH) G-protein, or a defect in target cells intracellular signaling system leading to PTH resistance. The most specific clinical features of the AHO are brachydactyly in conjunction with heterotopic ossification, may also be moon face, short stature, central obesity and varying degrees of mental retardation. PHP is hard to diagnose due to clinical manifestations diversity. This clinical case dedicated to the diagnosis and treatment of PHP.

Key words: pseudohypoparathyroidism, hypocalcemia, Albright’s osteodystrophy, parathormone resistance, genetic disease

 

Исторически ПГП- первый синдром, вызванный резистентностью к гормонам, он был описан Олбрайтом и соавторами в 1942 году (2). В настоящее время термин охватывает высоко гетерогенную группу редких метаболических нарушений, каждое из которых характеризуется резистентностью органа- мишени к ПТГ. Олбрайт описал пациентов с нормальной функцией почек, у которых гипокальциемия и гиперфосфатемия сочетались с более низкой экскрецией кальция и фосфора с мочей в ответ на введение ПТГ в сравнении с пациентами при первичном гипопаратиреозе. Причиной таких результатов Олбрайт посчитал наличие резистентности к ПТГ. В последующих исследованиях у пациентов с ПГП была описана гиперплазия паращитовидных желез и повышение уровня иммунореактивного ПТГ, что косвенно подтверждает резистентность, лежащую в основе заболевания (3,4). После идентификации рецептора к ПТГ было выявлено нарушение проведения сигнала от рецептора в клетках-мишенях (5) при ПГП 1 типа, тем самым был подтвержден факт наличия резистентности. Молекулярный дефект, вызывающий ПГП II типа в настоящий момент не выявлен, поэтому это диагноз-исключение при отсутствии данных за I тип.

 

Патогенез резистентности к ПТГ

ПТГ- основной регулятор сывороточной концентрации кальция, основными органами- мишенями ПТГ являются почки и кости, где он действует через G- сопряженный рецептор (рПТГ- 1) (6,7). В норме ПТГ стимулирует транскрипцию гена 25- гидроксивитамин Д1-гидроксилазы в почечных проксимальных канальцах, что ведет к образованию активного 1,25 дигидроксивитамина Д3, который в свою очередь усиливает абсорбцию кальция и фосфатов из кишки. В проксимальных канальцах почки ПТГ препятствует реабсорбции фосфатов, а в дистальном нефроне усиливает реабсорбцию кальция (8).

Дефект ответа почек на ПТГ это главная характеристика всех видов ПГП. Резистентность происходит только в проксимальных канальцах нефронов, что приводит к задержке фосфатов. Действие ПТГ на дистальные канальцы остается неизменным, поэтому антикальциурическое действие ПТГ остается нетронутым у всех пациентов с ПГП, что объясняет нормокальциурию, гиперфосфатемию, сохранную почечную функцию в течение всей жизни и отсутствие конкрементов почек (9).  Нарушение чувствительности к ПТГ обусловлено генетическим дефектом в локусе GNAS.

Локус GNAS находится в хромосоме 20q13, он является одним из самых сложно устроенных среди всех эукариотических клеток, и содержит в себе информацию об алгоритмах импринтинга, альтернативного сплайсинга, транскрипции антисмысловых РНК с ткань- и возрастспецифичной экспрессией. Таким образом, в соответствии с унаследованным генотипом из локуса GNAS транскрибируются несколько генов: субъединица гетеротримерного стимулирующего G- белка (Gs), экстра большой вариант Gs (XLs) и альтернативный продукт гена- нейроэндокринный протеин 55 (НЭП55). Транскрипт G- белка экспрессируется билатерально, за исключением проксимальных почечных канальцев, щитовидной железы, гонад и гипоталамуса, их экспрессия определяется материнской хромосомой. У пациентов с ПГП имеется дефект этого локуса (мутация или нарушение метилирования) (10), который приводит к синтезу дефектного G- белка или нарушает импринтинг всего локуса. Кроме самого дефекта имеет значение место и время начала экспрессии GNAS, которое крайне вариабельно. ПГП развивается только если локус GNAS передается от матери, тип наследования при этом аутосомно- доминантный (11-13). В силу того, что материнский локус GNAS отвечает за экспрессию G- белка в щитовидной железе, гонадах и гипоталамусе у пациентов с ПГП Ia наблюдается резистентность к другим гормонам, чьи рецепторы сопряжены с G- белком, таким как ТТГ, ЛГ и ФСГ, нарушения варьируют по выраженности и продолжительности (14-17). Это объясняет высокое разнообразие клинической картины и времени манифестации ПГП.

Клиническая картина НОО и ПГП

НОО- это клинический синдром, который объединяет разнообразные клинические проявления, такие как брахидактилия, лунообразное лицо, низкий рост, центральное ожирение, подкожная оссификация и разная степень умственной отсталости (18, 19). Самыми характерными клиническими признаками НОО являются укорочение III, IV, V пястных костей и I дистальной фаланги в сочетании с гетеротопической оссификацией. Умственная отсталость была изначально описана как обязательный компонент НОО, в отличие от других признаков при последующих исследованиях не удалось достоверно доказать ее специфичность для синдрома, все же ее распространенность среди пациентов у взрослых и детей с НОО составляет 27% и 64% соответственно (19, 20).

Причиной развития НОО служит ПГП, различают несколько типов: 1а, 1b, 1c и II. Каждый тип имеет свои особенности, подробнее всего описан тип 1а.  Резистентность к ПТГ при ПГП вызывает гипокальцемию, гиперфосфатемию и повышение уровня ПТГ. Резистентность к ПТГ развивается чаще в первые годы жизни. Сначала происходит повышение ПТГ и фосфатов, затем снижение уровня кальция. В то же время при обследовании пациентов МПК костей сохраняется нормальной и даже повышенной в группах детей и взрослых (21). Более того, пациенты с ПГП также имеют нормальный или сниженный риск переломов в сравнении с популяцией. Эти данные косвенно свидетельствуют о резистентности костей к ПТГ.

Для ПГП 1b характерно более мягкое течение в сравнении с 1а, которое обуславливается изолированной почечной резистентностью к ПТГ без проявлений НОО и резистентности к другим гормонам (22-25). ПГП 1с отличается от 1а менее выраженной резистентностью к ПТГ из-за неполного (50%) снижения активности G- белка, сопряженного с рецепторами. Несмотря на наличие определенных особенностей каждого типа ПГП внутри типов отмечается широкий диапазон вариантов клинических проявлений, поэтому сложно дифференцировать какой именно тип ПГП у конкретного пациента, в настоящее время рассматривается вопрос о совершенствовании классификации исходя из данных, полученных за последнее время.

Диагностика ПГП

Клиническая картина ПГП разнообразна и в то же время сочетание симптомов довольно специфично, поэтому может служить одним из критериев диагностики. При наличии клинической картины ПГП следует провести анализ крови на общий и ионизированный кальций, неорганический фосфор и ПТГ. При ПГП кальций общий и ионизированный окажутся сниженными, неорганический фосфор и ПТГ повышенными. Эти результаты в сочетании с клинической картиной ПГП подтверждают диагноз. В случае мягкого течения или случайной лабораторной находки следует исключить дефицит витамина Д и почечную недостаточность. При наличии клинической картины НОО и отсутствии выраженных изменений при анализе крови есть вероятность наличия у пациента ПГП 1с или ПГП II, для дифференциальной диагностики в данном случае необходимо использовать генетический тест на дефекты локуса GNAS.

Лечение ПГП

Методом лечения для всех видов ПГП служит терапия витамином Д и кальцием (при гипокальцемии), цель терапии- нормализация кальция крови и ПТГ в кратчайшие сроки. Также стоит помнить, что у этих пациентов крайне низкий риск повышения экскреции кальция с мочей на фоне терапии кальцитриолом или альфакацидолом, поэтому их доза может быть гораздо выше обычной без развития токсичности (8).

Клинический случай

Пациент- мужчина 33 лет, европеоидной расы, предъявляет жалобы на эпизоды потери сознания с 2000 года. Потеря сознания происходит внезапно без каких-либо предвестников, при восстановлении сознания пациент помнит все, что было до момента приступа. Частота возникновения приступов около 1 раза в год. Со слов свидетелей после потери сознания у пациента развивались выраженные судороги. В 2002 году в связи с переутомлением проходил стационарное лечение, при обследовании диагностирован синдром Фара. Последний эпизод потери сознания произошел в 2008 году на работе в ночную смену. 06.2008 был госпитализирован в неврологическое отделение городской клинической больницы. При осмотре отмечено наличие стигм дизэмбриогенеза: скошенный затылок, низко посаженные уши и близко посаженные глаза. В неврологическом статусе отмечены следующие отклонения: положительный симптом Бабинского симметрично, тонус мышц изменен по пирамидно- экстрапирамидному типу. Клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (о. белок, мочевина, холестерин, билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза) без отклонений от референсных значений. Выписан с диагнозом: синдром Фара.

Новый рисунок (3)

07.2008 был госпитализирован в специализированный неврологический стационар для обследования и лечения. В неврологическом статусе были выявлены следующие отклонения: непостоянный мелкоразмашистый нистагм в крайних отведениях, мандибулярный рефлекс слегка оживлен, сухожильные рефлексы симметричны, торпидные. При КТ и МРТ головного мозга выявлено: асимметрия боковых желудочков, массивные обызвествления в подкорковых лобных и теменных ганглиях. Данных за нарушение кровообращения по результатам УЗДГ МАГ получено не было. По результатам ЭЭГ отмечается выраженная дисфункция срединных неспецифических структур головного мозга, при гипервентиляции- с легкими признаками снижения порога судорожной готовности. УЗИ щитовидной железы выявило умеренные диффузные изменения ткани щитовидной железы, паращитовидные железы не визуализировались. При анализе крови отмечалось снижение уровня общего и ионизированного кальция, повышение уровня неорганического фосфора, ПТГ и ТТГ (таб. 1). Пациент был проконсультирован эндокринологом: диагностирован псевдогипопаратиреоз, рекомендован прием препаратов кальция (2500 мг/сутки) в сочетании с витамином Д3 (800 ЕД/сутки) под контролем кальция крови. По результатам консультации генетика: фенотип соответствует псевдогипопаратиреозу, рекомендована госпитализация в эндокринологический стационар для дообследования и подбора терапии.

09.2008 пациент был госпитализирован в эндокринологический стационар. При осмотре: Рост 182, вес 97 кг, ИМТ= 29,28 кг/м2. Обращает на себя внимание лунообразное лицо (рис. 1). Кожные покровы с пустулезными высыпаниями на спине, бледно- розовые, умеренной влажности (рис. 2 и 3). Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распределена равномерно (рис. 4). Симптомы Хвостека и Труссо – отрицательные. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, узлы не пальпируются.

При обследовании было подтверждено наличие псевдогипопаратиреоза на основании осмотра (стигмы дизэмбриогенеза, подкожная оссификация), судорожного синдрома в анамнезе, снижения кальция крови и повышения ПТГ. При анализе крови от 22.09.2008 отмечена положительная динамика (таб. 1). Было рекомендовано продолжить терапию препаратами кальция (2,5 г/сутки) и заменить витамин Д3 активным метаболитом: альфакальцидолом 2 мкг/сутки. На фоне проводимой терапии уровень ионизированного кальция вырос до 0,96 ммоль/л (таб. 1). Согласно имевшимся клиническим и лабораторным данным был диагностирован ПГП 1а. По результатам генетического анализа локуса GNAS подтвержден ПГП 1а. Пациенту рекомендовано наблюдение эндокринолога и разъяснена необходимость регулярного контроля биохимических показателей крови.

В дальнейшем по рекомендации эндокринолога пациент контролировал уровень кальция и креатинина крови, а также ТТГ. После достижения нормального значения ионизированного кальция крови (таб. 1) в 2010 году доза препаратов кальция была снижена до 2000 мг/день, доза альфакальцидола не изменена, при следующем плановом анализе крови рекомендован контроль ПТГ. Однако до 2012 года пациент не контролировал уровень кальция крови, ТТГ и ПТГ. В начале 2012 года пациент самостоятельно снизил дозу препаратов кальция до 1000 мг/сутки, в результате уровень ионизированного кальция снизился (таб. 1, анализ крови от 09.2012). При обращении к врачу в 2013 году после анализа крови от 08.2013 (таб. 1) рекомендовано возобновить прием 2000 мг кальция/сутки и продолжить прием альфакальцидола в прежней дозе. Также обращает на себя внимание наличие у пациента субклинического гипотиреоза, в связи с чем рекомендован контроль ТТГ и св. Т4. Пациенту была повторно разъяснена необходимость регулярного контроля биохимических показателей крови.

Эпизодов потери сознания и судорожного синдрома после диагностики и начала лечения не отмечалось. В настоящее время пациент трудоустроен и в его семье планируется прибавление.

Таб. 1

ДозаКальций25002500 мг2500 мг1000 мг1000 мг
Альфакальцидол2 мкг2 мкг2 мкг2 мкг
Колекальциферол800 МЕ
Дата анализа крови07.200822.09.0815.10.0809.201009.201208.2013Референсные значения
о. кальций6,1*6,67,2*2,5**1,78**

*8,5- 10,5 мг/дл

**2,1- 2,6 ммоль/л

Ca++0,730,80,961,250,820,961,12-1,32 ммоль/л
неорг. фосфор1,830,78- 1,65
ПТГ48,21,3- 6,8 пмоль/л
ТТГ9,793,235,550,3-4 мкМЕ/мл
св. Т412,7*11,7*0,91**

*10- 23 пмоль/л

**0,80-2,1 нг/дл

Креатинин1,26*1,25*1,2*114**94,9**

*0,7- 1,4 мг/дл

**74- 110 мкмоль/л

ЛГ3,230,6-12,0 МЕ/л
ФСГ1,721,0- 12,0 МЕ/л
о. тестостерон13,6812,1- 38,3 нмоль/л

 

Список литературы

  1. Prevalence of rare diseases: Bibliographic data Orphanet Report Series Rare Diseases collection. June 2013 Number 1
  2. Albright F, Burnett CH, Smith CH, Parson W Pseudohypoparathyroidism: an example of “Seabright-Bantam sindrome.” Endocrinology 1942;30:922–932
  3. Tashjian Jr AH, Frantz AG, Lee JB  Pseudohypoparathyroidism: assays of parathyroid hormone and thyrocalcitonin. Proc Natl. Acad Sci USA 1966;56:1138 –1142
  4. Mann JB, Alterman S, Hills AG Albright’s hereditary osteodystrophy comprising pseudohypoparathyroidism and pseudopseudohypoparathyroidism with a report of two cases representing the complete syndrome occurring in successive generations. Ann Intern Med 1962;56:315–342
  5. Drezner M, Neelon FA, Lebovitz HE Pseudohypoparathyroidism type II: a possible defect in the reception of the cyclic AMP signal. N Engl J Med 1973;289:1056 –1060 cutaneous bone formation. Arch Dermatol  1973;104:634 – 642
  6. Potts JT Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol  2005;18:311–325
  7. Gensure RC, Gardella TJ, Ju? ppner H Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide, and their receptors. Biochem Biophys Res Commun 2005;328:666–678
  8. Giovanna Mantovani Pseudohypoparathyroidism: Diagnosis and Treatment J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print August 3, 2011 as doi:10.1210/jc.2011-1048
  9. StoneMD,Hosking DJ, Garcia-Himmelstine C, White DA, Rosenblum D, Worth HG The renal response to exogenous parathyroid hormone in treated pseudohypoparathyroidism. Bone 1993;14: 727–735
  10. Shore EM, Ahn J, Jan De Beur S, Li M, Xu M, Gardner RJ, Zasloff MA, Whyte MP, Levine MA, Kaplan FS Paternally inherited inactivating mutations oft he GNAS1 gene in progressive osseous heteroplasia. N Engl J Med 2002;346:99–106
  11. Farfel Z, BrothersVM,Brickman AS, Conte F, Neer R, BourneHR Pseudohypoparathyroidism: inheritance of deficient receptor- cyclase coupling activity. Proc Natl Acad Sci USA 1981;78:3098–3102
  12. FitchN Albright’s hereditary osteodistrophy: a Review.AmJ Med Genet 1982;11:11–29
  13. Weinberg AG, Stone RT Autosomal dominant inheritance in Albright’s hаereditary osteodystrophy. J Pediatr 1971;79:996–999
  14. Weinstein LS, Yu S, Warner DR, Liu J Endocrine manifestations of stimulatory G protein -subunit mutations and the role of genomic imprinting. Endocr Rev 2001;22:675–705
  15. Levine MA, Downs Jr RW, Moses AM, Breslau NA, Marx SJ, Lasker RD, Rizzoli RE, Aurbach GD, SpiegelAM Resistance to multiple hormones in patients with pseudohypoparathyroidism: association with deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein. Am J Med 1983;74:545–556
  16. Wemeau JL, Balavoine AS, Ladsous M, Velayoudom-Cephise FL, Vlaeminck-Guillem V Multihormonal resistance to parathyroid hormone, thyroid stimulatin hormone, and other hormonal and neurosensory stimuli in patients with pseudohypoparathyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19(Suppl 2):653–661
  17. Germain-Lee EL Short stature, obesity, and growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type Ia. Pediatr Endocrinol Rev 2006;3:318–327
  18. Eyre WG, Reed WB Albright hereditary osteodystrophy with cutaneous bone formation. Arch Dermatol 1971;104:634 – 642
  19. Farfel Z, Friedman E Mental deficiency in pseudohypoparathyroidism type I is associated with Ns-protein deficiency. Ann Intern Med 1986;105:197–199
  20. Wilson LC Albright’s hereditary osteodystrophy. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19(Suppl 2):671–673
  21. Long DN, LevineMA,Germain-Lee EL Bone mineral density in pseudohypoparathyroidism type 1a. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4465–4475
  22. Levine MA, Downs Jr RW, Moses AM, Breslau NA, Marx SJ, Lasker RD, Rizzoli RE, Aurbach GD, SpiegelAM Resistance to multiple hormones in patients with pseudohypoparathyroidism: association with deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein. Am J Med 1983;74:545–556
  23. Barrett D, BreslauNA,WaxMB,Molinoff PB,DownsJrRW New form of pseudohypoparathyroidism with abnormal catalytic adenylate cyclase. Am J Physiol 1989;257:E277–E283
  24. Winter JS, Hughes IA Familial pseudohypoparathyroidism without somatic anomalies. Can Med Assoc J 1980;123:26–31
  25. Nusynowitz ML, Frame B, Kolb FO The spectrum of the hypoparathyroid states: a classification based on physiologic principles. Medicine 1976;55:105–119

 

Информация об авторах:

Потешкин Ю.Е.- ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

E-mail: yuriy.poteshkin@rambler.ru

Tags: , , , , ,

Добавить комментарий