Глава 7. Международные консенсусные соглашения по диагностике и лечению акромегалии

Согласно современным канонам, основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания [35].

Важной составляющей лечебного процесса является не только уничтожение опухоли (или блокирование ее гормональной активности), но и курация уже имеющихся органных и обменных осложнений, непосредственно влияющих на качество жизни пациентов. В свете новых требований особую актуальность приобретает поиск наиболее эффективных схем диагностики и лечения, существенно улучшающих прогноз заболевания. Методологической основой для поддержания современного уровня медицинской помощи больным акромегалией являются консенсусные соглашения, регламентирующие приоритетность и доказательность диагностических и лечебных мероприятий. Ниже представлены: исторический обзор международных рекомендаций, современные диагностические и лечебные алгоритмы, а также новый проект российского консенсуса по диагностике, лечению и мониторингу акромегалии.

Консенсусные соглашения

История позитивной практики международного сотрудничества в решении проблемы курации ГР-продуцирующих опухолей берет свое начало с февраля 1999 г, когда в г Кортина (Италия) состоялось первое рабочее совещание, организованное итальянским обществом эндокринологов с привлечением зарубежных экспертов (эндокринологов, нейрохирургов и радиотерапевтов), специализирующихся на лечении гипофизарных нарушений. Программа совещания включала обсуждение создавшейся тяжелой эпидемиологической ситуации с высоким уровнем инвалидизации и смертности больных акромегалией и разработку перспективной стратегии кардинального совершенствования медицинского пособия с целью повышения качества и продолжительности жизни пациентов. Принятые в процессе обсуждения диагностические и лечебные алгоритмы легли в основу первого международного консенсуса по выявлению и лечению акромегалии [184]. Высокий профессиональный рейтинг членов международной комиссии предполагал поступательное внедрение разработанных рекомендаций в клиническую практику национальных эндокринологических сообществ.

Гуманистической целью деятельности консенсусной группы явилось формирование условий для оказания квалифицированной лечебной помощи всем больным акромегалией с помощью создания для всех практикующих специалистов единой методологии диагностики и лечения данной нозологии. Впервые была обозначена стратегическая лечебная задача – повысить качество жизни больных и сократить летальность при акромегалии до популяционных значений путем внедрения эффективных методов диагностики и лечения, направленных на удаление (или уменьшение размеров) опухоли гипофиза и скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии. Подтверждением контроля акромегалии являются нормальный уровень ИРФ-I (с учетом возрастно-половых особенностей) и величина надира ГР <1 мкг/л на фоне орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).

Были предложены и новые алгоритмы диагностики акромегалии. Выявление уровня ГР при спорадическом заборе <0,4 мкг/л и нормального содержания ИРФ-I в крови (с учетом возрастно-половой нормы) исключало диагноз акромегалии. В случае повышенного значения одного из данных показателей рекомендуется проведение ОГТТ с 75 г глюкозы. Величина надира ГР при ОГТТ <1 мкг/л в сочетании с нормальной концентрацией ИРФ-I снимало подозрение на наличие акромегалии [184].

В мае 2000 г в Монте-Карло (кн. Монако) состоялось II-е заседание рабочей группы (Acromegaly Treatment Workshop), на котором в качестве организаторов, помимо итальянского эндокринологического общества, присутствовало руководство Гипофизарного общества и Европейской нейроэндокринологической ассоциации. При участии 68 международных экспертов на совещании были подведены первые итоги совместной деятельности и приняты уточненные рекомендации, определяющие показания и сравнительную эффективность различных методов курации больных акромегалией [185].

На III-м заседании Консенсусной группы (Acromegaly Consensus Group) в апреле 2002 г в г. Версале (Франция) с участием 59 эндокринологов, нейрохирургов и кардиологов из различных стран мира был разработан консенсус по диагностике и лечению осложнений акромегалии [186].

Следующее,  IV-е заседание состоялось в ноябре 2003 г в Севилье (Испания). Присутствовало 70 международных экспертов, занимающихся проблемой лечения больных акромегалией. В ходе обсуждения была подчеркнута необходимость проведения сопоставимых контролируемых клинических исследований для обсуждения вопросов относительно эффективности тех или иных методов лечения. В результате дискуссии было выработано новое консенсусное соглашение, в которое были включены новейшие данные по диагностике и контролю акромегалии, а также рекомендации по использованию новых лекарственных форм.

Так, нововведение коснулось критериев контроля акромегалии. С появлением высокочувствительных методов определения ГР, было отмечено, что использование первоначальных критериев ремиссии акромегалии (снижение уровня ГР менее 1 мкг/л на фоне ОГТТ) может привести к ложноположительным результатам, поскольку больные, считающиеся в полной ремиссии, на самом деле находятся в активной стадии. В связи с этим, было рекомендовано снизить диагностическую планку – регистрировать контроль акромегалии только при величине надира ГР при ОГТТ менее 0,4 мкг/л. Что же касается диагностической ценности определения содержания ИРФ-I, то все участники согласились, что данное исследование остается ведущим при диагностике и мониторинге заболевания. Дополнительное определение других ГР-связанных пептидов (кислотно-лабильной субстанции и ИРФ-связывающего белка-3) рекомендовалось при выявлении дискордантности между содержанием ГР и ИРФ-I. Другим решением для уточнения активности заболевания является суточное мониторирование уровня ГР. Усредненное значение концентрации ГР более 2,5 мкг/л свидетельствует в пользу активной стадии акромегалии.

Не выявлено диагностических преимуществ тестов с соматолиберином, тиролиберином, гонадолиберином, галанином перед ОГТТ для определения активности акромегалии. При подозрении на эктопическую опухоль рекомендуется определение уровня соматолиберина в крови.

В разделе, посвященном медикаментозной терапии акромегалии был предложен ряд примерных алгоритмов лечения:

— при сопутствующем значительном повышении уровня пролактина рекомендуется использовать агонисты дофамина (каберголин);

— блокирование секреторной и пролиферативной активности агрессивно растущей опухоли гипофиза с признаками интракраниальной компрессии (при наличии противопоказаний к оперативному лечению) рекомендуется проводить с помощью аналогов соматостатина.

— эффективность лечения АС зависит от исходного уровня ГР. При уровне ГР >50 мкг/л нормализация содержания в крови ИРФ-I наблюдается лишь в 30% случаев.

— при выраженной краниалгии рекомендуется использовать аналоги соматостатина короткого действия.

— после нерадикальной аденомэктомии следует назначать АС в сочетании с пегвисомантом.

Также в итоговом документе впервые было отражено, что возраст пациентов при выявлении заболевания и длительность активной стадии существенным образом влияют на характер осложнений. Определенное внимание было уделено вопросам патогенеза и лечения осложнений акромегалии (включая артериальную гипертензию, кардиоваскулярную недостаточность и сахарный диабет).

Для полноты обзора следует отметить, что в 2004 г вышло в свет медицинское руководство Американской Ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению акромегалии (AACE Acromegaly Guidelines Task Force), которое, однако, не привносит новых положений и практически полностью основано на суммации имеющихся литературных данных [187].

V-е заседание европейской консенсусной группы было проведено в феврале 2006 г в Санта Моника (США) и посвящено выработке стратегии по ведению больных с избытком или недостатком секреции ГР у взрослых. Присутствовало 66 делегатов из 13 стран мира. Разбирались вопросы первичной медикаментозной терапии акромегалии,  а также проблемы заместительного лечения препаратами ГР [188].

В ноябре 2007 г состоялось очередное (VI-е) заседание Acromegaly Consensus Group, участники которого предложили новый формат клинических предложений, исходя их результатов завершенных клинических исследований. Впервые практические рекомендации были квалифицированы с использованием тестовой GRADE системы в зависимости от уровня доказательности. Так выделялись: 1. очень низкий доказательный уровень рекомендаций (very low quality (VLQ), отражающий экспертное мнение, основанное на одном или небольшом числе малых неконтролируемых исследований); 2. слабый доказательный уровень (low quality (LQ); вывод, основанный на большой серии малых неконтролируемых исследований); 3. умеренный доказательный уровень (moderate quality (MQ); рекомендации, сделанные на основании одного или малого числа больших неконтролируемых исследований или метаанализа) и, наконец, 4. высокий доказательный уровень заключения (high quality (HQ), основанный на контролируемых исследованиях или большой серии больших неконтролируемых исследований с достаточно длительным наблюдением).

Согласно экспертной системе GRADE, все проведенные клинические исследования были ранжированы по уровням доказательности, согласно которым выделяют: а) дискретные рекомендации (discretionary recommendations (DR)), необязательные к всеобщему применению, поскольку они основаны на низком уровне доказательности (разряда VLQ или LQ) и б) рекомендации, обязательные к широкому применению (strong recommendations (SR)), как имеющие достаточную доказательную базу (разряда MQ и HQ). Алгоритм ведения больных с использованием различных методов лечения представлен ниже [189].

В 2009 г вышло в свет YII-е руководство по курации больных акромегалией. На совещании, на котором присутствовало 74 эксперта, были подведены итоги совместной деятельности международной консенсусной группы за последние 10 лет. Отмечено, что за прошедший период произошел значительный прогресс в лечении акромегалии. Если раньше, вследствие запоздалой диагностики и слабой эффективности лечебных мероприятий, характерными исходами заболевания являлись ранняя инвалидизация и высокая летальность, то к настоящему времени, благодаря согласованным усилиям  международного медицинского сообщества, получены значимые практические результаты, проявляющиеся в скором достижении клинико-биохимической ремиссии с повышением качества и продолжительности жизни у большинства пользуемых больных.

В последней редакции была проведена переоценка ряда прежних положений с учетом накопленного опыта международных клинических исследований и новых возможностей клинической медицины, и предложены согласованные современные стандарты по диагностике и лечению акромегалии. Изменения коснулись критериев активности и контроля акромегалии, включая стандартизацию методов определения ГР и ИРФ-I, интерпретацию биохимических результатов, а также алгоритмы комбинированного лечения акромегалии с учетом особенностей действия новых лекарственных препаратов [190].

Следует добавить, что в марте 2011 г состоялось очередное (YIII-е) заседание консенсусной группы, на котором были обсуждены алгоритмы диагностики, лечения и профилактики осложнений акромегалии (кардиоваскулярные, эндокринные, метаболические  нарушения, синдром апное сна, костно-суставные изменения). Также обсуждалась тактика поведения при ведении беременности, семейной акромегалии и инвазивных макроаденомах. Поскольку YI-YIII консенсусные соглашения, по сути, дополняют друг друга, авторы сочли возможным объединить эти рекомендации и более подробно ознакомить читателя с их основными положениями [191].

Рекомендации международной консенсусной группы

Здесь и далее представлены рекомендации международной консенсусной группы, ранжированные по уровню доказательности,  с нашими комментариями.     

Согласно экспертной системе GRADE все проведенные клинические исследования были ранжированы по уровням доказательности, согласно которым выделяют: а) дискретные рекомендации (discretionary recommendations (DR)), необязательные к всеобщему применению, поскольку они основаны на низком уровне доказательности, и б) рекомендации, обязательные к широкому применению (strong recommendations (SR)), как имеющие достаточную доказательную базу.

   Лабораторная диагностика направлена на подтверждение диагноза акромегалии и выявление степени выраженности метаболических нарушений.

Наиболее важными биохимическими показателями, используемыми при диагностике, лечении и мониторировании акромегалии, являются уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-I) в сыворотке крови. К сожалению, отсутствие надежных диагностических методик, методов стандартизации, адекватной нормативной базы создают определенные проблемы в интерпретации результатов исследования, включая разночтения биохимических данных, полученных в разных лабораториях.

Применительно к определению содержания ГР, возможными причинами гетерогенности результатов иммуноисследований являются вариабельность калибровки, эпитопная специфичность выбранных антител и различия в специфичности антител, определяющих различные изоформы ГР, циркулирующие в крови. Сюда же относится отсутствие стандартизации между весовыми (микрограмм/литр) и международными (мили МЕ/литр) единицами измерения и другими пересчетными факторами. Проблемы с определением ИРФ-I обусловлены недостаточной квалификацией некоторых биохимических лабораторий, малой численностью возрастных контрольных групп и различным качеством используемых референсных реагентов.

В качестве первого шага для улучшения интерпретации анализов ГР ВОЗ рекомендует использовать международный стандарт (WHO IS 98/574), выражая результаты в микрограммах на 1 литр (SR). Исследования должны быть стандартизированы на определение различных изоформ ГР (DR).

С целью улучшения метода определения ИРФ-I рекомендуется использовать высокоочищенный рекомбинантный ИРФ-I — первый международный стандарт ВОЗ (WHO IS 02/254) (SR). Также для повышения качества определения ИРФ-I рекомендуется использование высокоспецифичных антител и удаление побочных эффектов присутствующих связывающих белков (DR). Важным является создание статистически валидной контрольной популяции (включающей не менее 1000 субъектов), стратифицированных по возрастным декадам жизни. Влияние пола и ИМТ на показатель ИРФ-I является умеренным и не доказывает необходимость корректировки нормальных значений. Исследование кислой лабильной субъединицы, других связывающих белков (например, ИРФСБ-3) или грелина не имеет преимуществ перед определением ИРФ-I при диагностике и лечении акромегалии (MQ).

Клиническое использование

Определение ГР и концентрации ИРФ-I (с поправкой на возраст) являются наиболее важными биохимическими показателями для диагностики акромегалии, мониторирования ее течения и определения эффективности лечебных мероприятий (HQ).

Содержание в крови ИРФ-I отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения (HQ). Определение свободной фракции ИРФ-I и/или ИРФ-связывающих белков не обладает дополнительной клинической информацией (MQ).

При подозрении на акромегалию выявленное повышение уровня ИРФ-I в крови и отсутствие подавления ГР на фоне ОГТТ подтверждает диагноз заболевания (HQ). В некоторых случаях, когда уровни ИРФ-I и ГР существенно повышены, проведение ОГТТ не требуется (LQ). В процессе наблюдения за больными после нейрохирургического вмешательства или радиотерапии, для контроля соматотропной функции можно ограничиваться определением величины ГР надира на фоне ОГТТ (для пациентов, не получающих медикаментозную терапию)  и уровня ИРФ-I (через 3-6 месяцев после операции) (HQ). При наличии расхождений в показателях ГР и ИРФ-I представляется полезным проведение множественного забора крови с исследованием уровня ГР (3-5 раз в течение 2-х часов) (MQ). Для больных, получающих аналоги соматостатина (или агонисты дофамина), определение уровней ИРФ-I и базального уровня ГР является достаточным для контроля адекватности лечения. Проведение ОГТТ не является необходимым для мониторирования чувствительности у пациентов, получающих любую медикаментозную терапию. (MQ). Для больных, получающих антагонисты рецепторов ГР, для контроля достаточно определение только уровня ИРФ-I (HQ). Оральные, но не трансдермальные эстрогены снижают концентрацию ИРФ-I, поэтому у женщин, получающих оральные эстрогены, результаты определения ИРФ-I, следует интерпретировать с осторожностью (MQ).

Согласно современным требованиям, гормональным подтверждением наличия активной стадии акромегалии являются следующие показатели:

• базальный уровень ГР >0,4 нг/мл,
• минимальный уровень ГР на фоне ОГТТ >1 нг/мл (>0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного иммунометрического метода определения (ВИМ)),
• содержание ИРФ-I в крови превышает возрастно-половую норму.

 

         Определение содержания ГР в сыворотке крови и интерпретация результатов.

Биохимический диагноз акромегалии ставится на основании  определения повышенного базального содержания ГР и ИРФ-I в сыворотке крови, а также отсутствии подавления уровня ГР менее 1 нг/мл на фоне приема глюкозы. Обычно содержание ГР определяют утром, натощак, путем 3-х кратного взятия порции крови с помощью катетера каждые 20 мин с последующим перемешиванием сывороток. Для диагностики желательно использовать хемилюминисцентный иммуноферментный анализ. Некоторые авторы предлагают проведение серийного забора крови (5 раз в течение 12 часов) с последующим усреднением данных. Средний интегрированный уровень ГР за сутки менее 2,5 нг/мл исключает наличие заболевания. К сожалению, проведение серийного забора крови технически трудно выполнимо.

Принимая во внимание пульсирующий и циркадианный характер секреции ГР, интенсивность которой модулируется физическими, стрессорными и временными факторами, следует помнить, что определение спорадического уровня ГР не всегда является диагностически значимым, уступая по доказательной силе определению минимального значения величины ГР (ГР-надира) в процессе проведения  ОГТТ с 75 г глюкозы.

          Следует отметить, что данное заключение поддерживается не всеми авторами. В работе M. Sherlock с соавт. была выявлена прямая сильная корреляционная связь между тощаковым содержанием ГР, а также ГР-надиром и среднесуточным уровнем ГР (r=0,87 и r=0,93, соответственно, p<0,001), что реабилитирует диагностическую значимость данного лабораторного показателя [192]. В клиническом исследовании P. W. Rosario отмечено, что базальное содержание ГР в крови > 5 нг/мл у мужчин и  >10 нг/мл у женщин является статистически значимым подтверждением активности акромегалии, исключающим необходимость проведения ОГТТ, поскольку данные гендерные базальные концентрации ГР обладают  97,5% диагностической специфичностью,  сходной с величиной ГР-надира [63].

В принципе показатели ИРФ-I и ГР-надир отражают различные характеристики активности опухолевого процесса. Если увеличенная концентрация ИРФ-I в крови свидетельствует об интенсивной секреторной активности ГР-продуцирующей опухоли, то отсутствие подавления ГР в ответ на глюкозную нагрузку указывает на автономный характер опухолевой секреции. Поэтому в случае мягкого течения заболевания (при незначительно повышенном базальном содержании ГР) ведущим диагностическим признаком, указывающим на присутствие гормональноактивной опухоли, может считаться величина ГР-надира на фоне ОГТТ.

При решении вопроса о степени биохимической активности акромегалии важным условием является чувствительность метода, используемого для определения ГР в крови. Если при применении радиоиммунологического анализа, признаком активности акромегалии служит величина ГР-надира более 1 нг/мл, то при использовании высокочувствительного (иммунолюминометрического) метода диагностически значимый уровень ГР-надира составляет более 0,3-0,4 нг/мл. Некоторые авторы предлагают использовать гендерные различия при оценке результатов ОГТТ: >0,25 нг/мл у мужчин и > 0,7 нг/мл у женщин. Не следует забывать, что отсутствие физиологического подавления секреции ГР в ответ на введение глюкозы наблюдается у больных, страдающих сахарным диабетом, ожирением, почечной или печеночной недостаточностью, у женщин, принимающих эстрогены, а также у беременных.

Определение содержания ИРФ-I

Обычно ИРФ-I циркулирует в крови не в свободной форме, а в виде трехкомпонентного соединения с М.м. 150 кДа, в состав которого входят также один из ИРФ-связывающих белков (чаще ИРФСБ-3), а также кислотолабильная субъединица (КЛС). Поскольку все эти компоненты находятся в крови в эквимолярном соотношении, то содержание практически любого из них имеет прямую корреляцию с интенсивностью секреции ГР. Как показали сравнительные исследования наиболее чувствительным и воспроизводимым является хемилюминисцентный иммунометрический метод определения уровня ИРФ-I, (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Референсные значения для ИФР-I по данным IMMULITE 2000.

Возраст (годы)	21– 25	26 – 30	31 – 35	36 – 40	41-45	46-50	51-55	56-60	61-65	66-70	71-75	76-80	81-85
Норма (нг/мл)	116-358	117-329	115–307	109-284	101-267	94-252	87-238	81-225	75-212	69-200	64-188	59-177	55-166

Забор венозной крови (5мл) производится в утренние часы, натощак в центрифужную пробирку без консерванта. Определение проводится с помощью хемилюминисцентного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе Immulate 2000 (DPC, USA). При интерпретации результатов исследования следует иметь в виду, что содержание ИФР-I в крови повышается во время беременности и снижается при плохо контролируемом сахарном диабете, недостаточном питании, заболеваниях печени и почечной недостаточности.

По мнению многих исследователей, определение содержания ИРФ-I в сыворотке крови считается более надежным показателем для оценки избыточной соматотропной функции по сравнению с выявлением уровня ГР, что обусловлено несколькими соображениями. Во-первых, тем, что единственной причиной повышения уровня ИРФ-I в крови является продолжительная гиперсекреция ГР. Во-вторых, благодаря длительному (18-20 часов) периоду полужизни его содержание в крови, в отличие от ГР, не подвержено частым колебаниям, обеспечивая более воспроизводимые результаты гормонального анализа. И, в-третьих, именно хроническое увеличение концентрации ИРФ-I (выше возрастно-половой нормы) является ответственным за развитие основных клинических проявлений акромегалии.

       Согласно рекомендациям международного консенсуса, определение содержания ИРФ-I, а также величины ГР-надира является достаточно информативным показателем для подтверждения (или исключения) активной стадии акромегалии и оценки эффективности проводимого лечения. Сохранение повышенного содержания ИРФ-I (и/или ИРФСБ-3 или КЛС), вне зависимости от уровня ГР, является признаком активности заболевания. В то время как повышение уровня ГР (на фоне нормального содержания ИРФ-I) является лишь основанием для проведения дополнительного обследования (определение содержания ИРФСБ-3 или КЛС) и динамического контроля. Описаны случаи, когда у больных акромегалией в сочетании с некомпенсированным сахарным диабетом определялось нормальное содержание ИРФ-I в крови, которое в последующем увеличивалось по мере нормализации углеводного обмена. Также снижение продукции ИРФ-I наблюдается при приеме эстрогенных препаратов, недостаточном питании и почечной недостаточности.

Диагностический тест с глюкозной нагрузкой:

В норме гипергликемия способствует физиологическому снижению уровня ГР в крови (<1 нг/мл (<0,4 нг/мл при использовании ВИМ)). При активной фазе акромегалии, в связи с автономным характером гиперсекреции ГР, такого снижения не наблюдается. (Противопоказанием для проведения теста является сахарный диабет.)

Проблема дискордантности биохимических результатов.

Уровни ГР и ИРФ-I близко коррелируют у здоровых индивидуумов и у больных акромегалией (HQ). Однако в 30% случаев наблюдается дискордантность в содержании ГР и ИРФ-I у больных акромегалией на фоне лечения (MQ). Большинство различий проявляется выявлением нормального уровня ГР и повышенного содержания ИРФ-I, но в ряде случаев отмечается повышение ГР при нормальном содержании ИРФ-I (MQ).

Такие различия могут быть обусловлены, либо неаккуратной оценкой соматотропного статуса (из-за ограниченности биохимического материала (например, при однократном или малом числе заборов крови)), что не отражает картины реальной суточной секреции ГР, либо отсутствием стандартизации (MQ). К дополнительным факторам, влияющим на возможность проявления биохимических разночтений, можно отнести различное время полужизни гормонов, наличие ритмической секреции, возраст, сопутствующие заболевания и генетические особенности (LQ).

Сочетание повышенного уровня ИРФ-I и нормального содержания ГР в крови наблюдается у больных акромегалией после проведенной радиотерапии, поскольку лучевое воздействие приводит к «уплощенному» характеру секреторной активности, лишенному ритмических пиков секреции. (VLQ). К факторам, способствующим относительному снижению уровня ИРФ-I по отношению к содержанию ГР (путем уменьшения уровня ИРФ-I или увеличения уровня ГР) относятся пищевые или гастроинтестинальные нарушения (хроническое воспалительное заболевание кишечника), анорексия нервоза (снижение  продукции ИРФ-I печенью), гепатит, почечная недостаточность, прием оральных эстрогенов, гипотиреоз, декомпенсированный сахарный диабет 1 типа (MQ).

Срок послеоперационного тестирования  соматотропной функции также может повлиять на появление лабораторных разночтений. Из-за длительного периода полужизни ИРФ-I и факторов, его регулирующих, необходимо несколько месяцев после операции для точного определения радикальности проведенного вмешательства (MQ). Если через 3-6 месяцев после операции у больного отмечается повышенное содержание ИРФ-I в крови, то следует провести дальнейшее тестирование: выявление величины надира ГР на фоне ОГТТ или проведение множественного забора крови для определения  ГР (3-5 раз в течение 2-х часов) (SR). Получение различий в интерпретации биохимических показателей диктует необходимость дальнейшего наблюдения с последующим повторением биохимического исследования. В ряде случаев бывает полезным определение полиморфизма рецепторов ГР (DR).

При подозрении на эктопическую продукцию соматолиберина (при отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и наличии объемного образования в грудной или брюшной полости) рекомендуется его определение в крови. Содержание соматолиберина более 300 пг/мл является подтверждением диагноза.

Критерии контроля акромегалии

В большинстве серийных исследований, опубликованных за последнюю декаду, отмечается, что использование первоначальных критериев для определения контроля акромегалии [156] имеет 2 главных недостатка: во-первых, они не удовлетворяют различным лечебным схемам и, во-вторых, предельные ограничения в допустимом содержании ГР не отражают современных возможностей ультрачувствительных методов диагностики ГР.

Поэтому оптимальный контроль акромегалии (или постлечебная ремиссия) в настоящее время определяется при достижении уровня ИРФ-I возрастной нормы и уровня ГР менее 1,0 мкг/л при спорадическом определении гормона с использованием ультрачувствительных методов лечения (MQ). При лечении пегвисомантом нормализация уровня ИРФ-I является единственно значимым маркером контроля заболевания (HQ).

У больных акромегалией, которым было предпринято хирургическое вмешательство, ОГТТ может использоваться для определения исхода операции (SR). Имеются значимые доказательства, подтверждающие, что надир ГР менее 0,4 мкг/л (при ВИМ) является маркером контроля акромегалии (MQ). В случае дискордантности биохимических показателей рекомендуется использовать множественный забор крови для определения ГР (MQ).

Согласно 1-му консенсусному заключению, биохимическими критериями контроля акромегалии являлись: содержание ГР при спорадическом определении менее 2,5 мкг/литр, нормальный (с учетом возраста и пола) уровень ИРФ-I и величина ГР надира на фоне ОГТТ менее 1 мкг/л. [156]. В настоящее время, благодаря появлению высокочувствительных иммунометрических методов определения ГР, биохимические критерии ремиссии были откорректированы.

Таблица 7.2 Консенсусные критерии активности акромегалии (SR)

Исходы лечения	Критерии стадий	Рекомендуемое пособие
Активная    стадия	Спорадический уровень ГР >1  мкг/л Надир ГР при ОГТТ >0,4 мкг/л Повышенное содержание ИРФ-I Клиническая активность заболевания	Более активное лечение или смена терапии Мониторирование и активное лечение осложнений Периодический контроль МРТ
Контроль акромегалии	Спорадический уровень ГР <1 мкг/л Надир ГР при ОГТТ <0.4 мкг/л Уровень ИРФ-I соответствует возрастно-половой норме	Продолжение лечения, обсуждение возможности снижения дозы АС Периодическое, но менее частое проведение МРТ (каждые 2-3 г)

Следует отметить, что в первых вариантах консенсусного руководства присутствовала стадия неполной ремиссии (Inadequately controlled), при которой сохранялись повышенные уровни ГР и ИРФ-I, величина надира на фоне ОГТТ была выше 1 мкг/л, но при этом, как бы, отсутствовали клинические признаки активности заболевания. В последней редакции такая промежуточная стадия отсутствует, поскольку она вводит в заблуждение участников лечебного процесса и лишает врача необходимости добиваться полного контроля акромегалии.

Ниже представлены рекомендации международной консенсусной группы по лечению акромегалии (рис. 7.1)

Рис.7.1 Современные рекомендации по лечению больных акромегалией, закрепленные в консенсусном соглашении. Представлены рекомендуемые этапы лечебного пособия и расставлены грифы доказательности рекомендуемых способов лечения (SR или DR). 1-й этап: хирургическое лечение (SR) или (при его бесперспективности) – аналоги соматостатина (DR). 2-й этап: аналоги соматостатина (SR), мониторирование (SR), увеличение дозы (DR). 3-й этап: МРТ (DR). 4-й этап: лучевая терапия (DR), пегвисомант (DR). 5-й этап: мониторирование (SR), при показаниях повторная операция (SR).

Как следует из представленного рисунка, надежную доказательную базу применительно к лечению имеют только: первичное (или повторное) хирургическое лечение, вторичная терапия аналогами соматостатина и мониторирование эффективности лечебных мероприятий.

Прогноз

Степень инвалидизации и смертности при неконтролируемой акромегалии повышены в результате патологического влияния повышенных концентраций ГР и ИРФ-I и потому стратегической целью проводимого лечения является скорейшая нормализации этих показателей (HQ). Согласно результатам проведенного в 2008 г мета-анализа, стандартизированный относительный показатель смертности (SMR) больных акромегалией составил 1.72. (1,62-1,83). Несмотря на улучшение медицинского пособия риск смертности у больных акромегалией на 32% выше, чем в общей популяции. Запоздалая диагностика и наличие полиорганных осложнений являются ведущими факторами негативного прогноза акромегалии. (HQ) Напротив, своевременная диагностика заболевания и адекватная лечебная тактика способствуют существенному повышению выживаемости

Пациенты, у которых уровень ГР, определенный радиоиммунологическим методом (при спорадическом заборе), был ниже 2,5 нг/мл, уровень смертности не отличался от популяционных значений. Показатель SMR составил 1,1 (0,9-1,4) против 1,9 (1,5-2,4) у тех пациентов, у которых уровень ГР был выше 2,5 нг/мл. Аналогичные результаты получены и применительно к содержанию ИРФ-I в крови. При уровне ИРФ-I, соответствующем возрастно-половой норме, показатель SMR составил 1,1 (0,9-1,4) против 2,5 (1,6-4,0) у больных с повышенной концентрацией ИРФ-I в крови. (MQ) У больных с дискордантностью уровней ГР и ИРФ-I риск смертности также повышен, однако клинических данных для такого вывода недостаточно. (VLQ) В последние годы отмечается положительная тенденция по снижению показателя смертности, что связано с повышением хирургической активности и использованием аналогов соматостатина.

Руководство Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов по диагностике и лечению акромегалии (AACE Guidelines, 2011)

Последней публикацией на данную тему стал рабочий документ Американской ассоциации клинических эндокринологов от 2011 г, в котором суммированы результаты предшествующих клинических исследований и представлены алгоритмы диагностического поиска и лечебного пособия при акромегалии (Clinical practice guidelines) [193]. Также как и европейские международные соглашения, данные рекомендации ранжированы по степени убедительности и аргументированности доказательной базы. Рекомендации представляют собой подробную инструкцию врачебных действий на различных этапах лечебной помощи больным акромегалией и гипофизарным гигантизмом. В качестве дорожной карты ниже представлена таблица, поясняющая уровни научной достоверности рекомендаций. Каждый уровень представлен наиболее доказательным положением («best evidence level» (BEL)).Уровни BEL1-3 представляют различные степени научной доказательности (сильная «strong», средняя «intermediate» и слабая «weak»), уровень BEL4 — экспертное утверждение, не имеющее доказательной базы (табл.7.3).

Таблица 7.3. Уровни научной доказательности предлагаемых рекомендаций AACE.

Доказательные уровни	Описание	Комментарии
BEL 1	Большие проспективные, рандомизированные, контролируемые исследования	— данные получены на презентативной выборке больных с убедительными итоговыми результатами, — результаты большого мета-анализа с использованием необработанных или обобщенных данных, — результаты хорошо контролируемого клинического исследования в одном или многих центрах, — постоянно действующая модель популяционного мониторинга с оценкой эффективности вносимых рекомендаций, — очевидные, клинически подтвержденные доказательства (например, использование инсулинотерапии при диабетическом кетоацидозе)
BEL 2	Проспективные, рандомизированные (или нерандомизированные) исследования с ограниченной выборкой	— данные малого числа исследований с небольшой выборкой, — хорошо проведенное одиночное проспективное когортное исследование, — результаты небольшого, но хорошо проведенного мета-анализа, -результаты эпизодических исследований, не презентативные для большой популяции,
BEL 3	Другие экспериментальные и неэкспериментальные данные	— результаты нерандомизированных, контролируемых исследований, — данные любого рандомизированного исследования с 1 или более большими или 3-мя или менее малыми методологическими недостатками, — результаты ретроспективных исследований или наблюдений, — сообщения о случае или серии случаев, — противоречивые данные с аргументацией, не подтверждающей окончательные выводы
BEL 4	Экспертное мнение	— экспериментальные и теоретически данные, несоответствующие известным представлениям и консенсусным соглашениям

      

                   Рекомендации AACE (2011 г) (особо выделены рекомендации 1-2-го уровня доказательности)

I. Диагностика заболевания

• Алгоритм диагностического обследования должен включать анализ характерных проявлений акромегалии и осложненных форм заболевания (соматические изменения, избыточную потливость, увеличение размеров нижней челюсти, боли в суставах, кардиомиопатию, карпальный туннельный синдром, синдром апное сна, остеоартропатию, сахарный диабет, нарушение менструального цикла у женщин и сексуальную дисфункцию у мужчин, головную боль, сужение полей зрения, диплопию). (BEL3)
• Головные боли и остеоартроалгия являются частыми симптомами акромегалии и требуют использования анальгетических препаратов. Любое терапевтическое вмешательство должно быть направлено на уменьшение или предупреждение ухудшения самочувствия больного (BEL3)
• Обязательным является определение кальция в крови, избыток которого требует исключения первичного гиперпаратиреоза или синдрома МЭН 1. Наличие в семейном анамнезе родственников с гипофизарными опухолями требует подключения генетического типирования (для возможного выявления синдрома МЭН 1, семейной акромегалии и других наследственных патологий). (BEL3)
• Коррегирующие ортопедические или пластические хирургические процедуры должны быть отсрочены до наступления стойкой нормализации содержания ГР и ИРФ-I в крови. (BEL3)
• Необходимо исключение или подтверждение синдрома апное сна. (BEL3)
• Обязательным является исключение патологии углеводного обмена. При выявлении сахарного диабета показано назначение адекватной сахароснижающей терапии (BEL3)
• Рекомендуется контроль артериального давления и назначение адекватного лечения при выявлениии артериальной гипертензии. (BEL3)
• Показано определение степени кардиоваскулярного риска, включая исследование липидного профиля (липопротеиды высокой плотности, низкой плотности и триглицериды). (BEL3)
• Рекомендуется оценка кардиальной функции, включая ЭКГ и эхокардиографию, особенно в тех случаях, когда у пациента наблюдаются признаки, указывающие на возможное наличие сердечной патологии (аритмия, одышка и т.д.). (BEL4)
• Пациентам с известной кардиальной патологией требуется консультация кардиолога и соответствующее лечение до проведения оперативного вмешательства. (BEL4)
• Показано проведение колоноскопии для исключения полипов толстой кишки. (BEL4)

II. Гормональная диагностика

• Акромегалия представляет собой клинический синдром, который в зависимости от скорости прогрессии, может не проявляться заметными клиническими проявлениями. Поэтому подозрение на наличие у пациента акромегалии может быть сделано на основании анализа имеющихся осложнений. Например, если у пациента присутствуют 2 или более характерных признаков и осложнений (например, впервые выявленный сахарный диабет, диффузная арталгия, впервые выявленная или плохо контролируемая артериальная гипертензия, кардиальная патология (включая бивентрикулярную гипертрофию, а также диастолическую или систолическую дисфункцию), слабость, упорная головная боль, карпальный туннельный синдром, синдром апное сна, диафорез, нарушение зрения, полипы кишечника, увеличение нижней челюсти с нарушением прикуса и т.п.)). (BEL1)
• Определение уровня ИРФ-I (при наличии хорошей контрольной группы, ранжированной по полу и возрасту) является объективным методом определения интегрированной суточной секреции ГР и доминирующим маркером при диагностике, мониторировании и скрининге акромегалии. Эпизодическое определение уровня ИРФ-I необходимо для постановки диагноза акромегалии и мониторировании эффективности проводимого лечения. (BEL2)
• Поскольку различные способы определения ГР в крови не стандартизированы, то представляется нежелательным их взаимоиспользование. Множественные заборы крови, базальное содержание ГР и определение величины ГР надира после ОГТТ может быть вариабельно и полезно, но должно быть интерпретировано в клиническом контексте. (BEL3)
• Снижение уровня ГР менее 1 нг/мл после приема 75 г глюкозы с исследованием ГР каждые 30 мин в течение 120 мин является показателем нормы. (BEL3)
• При использовании высокочувствительных методов определения ГР нормальная величина надира ГР составляет менее 0,4 нг/мл. (BEL4)
• В настоящее время отсутствуют убедительные данные рекомендовать использование дополнительных диагностических тестов (ИРФСБ-3, проба с тиролиберином). (BEL1)

 

III Вторичная диагностика

• При биохимическом подтверждении акромегалии следует провести МРТ головного мозга с гипофизом с контрастным усилением. (Желателен магнит с напряженностью магнитного поля 3 тесла.) Использование КТ менее предпочтительно и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к МРТ (наличие кардиального водителя ритма). (BEL1)
• При выявлении при МРТ признаков компрессии хиазмы или при наличии жалоб на нарушение периферического зрения показано проведение офтальмологического обследования. (BEL1)
• Последующее гормональное обследование включает определение уровня пролактина, а также оценку функции гормонов передней и задней долей гипофиза для исключения парциального гипопитуитаризма (BEL1)
• Все пациенты подлежат всестороннему клиническому осмотру и адекватному лабораторному тестированию. (BEL4)

IV Выбор метода лечения

• Необходимо обсудить с пациентом риски и выгоды проведения оперативного, медикаментозного или лучевого лечения (BEL4)
• Следует особо обсудить все доводы за и против хирургического лечения с акцентом на предпочтительность оперативного вмешательства в качестве первичной помощи, поскольку оно является наиболее эффективным способом для достижения быстрой и полной биохимической ремиссии акромегалии. (BEL3)
• Следует обсудить аргументы за и против первичной медикаментозной терапии, особенно у тех пациентов, у которых опухоль не может быть полностью удалена при хирургическом вмешательстве, а также тех, у кого отсутствуют признаки опухолевой компрессии, кто имеет противопоказания для операции и кто предпочитает лекарственную терапию. (BEL3)
• Следует обсудить аргументы за и против лучевой терапии с акцентом на ее использование, как адьювантного метода лечения, отсроченную эффективность и побочные эффекты. (BEL3)
• Финансовая составляющая также должна быть обсуждена при решении вопроса о выборе способа лечения акромегалии. (BEL4)

 

V. Цели лечения

• Следует обсудить с пациентом целевые задачи терапии, которые включают нормализацию биохимических параметров, удаление масс-эффекта, улучшение клинических признаков заболевания и его осложнений и минимизацию риска внезапной смерти. (BEL3)
• Также в лечебную стратегию должны быть включены методы лечения осложнений (агрессивная терапия гиперлипидемии, сахарного диабета, синдрома обструктивного апное, суставных осложнений, кардиальной дисфункции, полипоза кишечника). (BEL2)

 

VI. Обоснование лечебной стратегии

• Существует достаточно оснований для рекомендации хирургического лечения в качестве первичной терапии у больных с микроаденомой гипофиза и у больных с макроаденомой, ассоциированной с локальным масс-эффектом, а также у больных с закрытой или хирургически курабельной аденомой. Именно хирургический метод лечения может привести к стойкому контролю опухолевой массы и биохимической нормализации. (BEL2)
• У большинства пациентов медикаментозная терапия используется как адьювантное лечение при сохранении активности заболевания несмотря на хирургическую интервенцию. (BEL2)
• Первичная медикаментозная терапия (особенно аналогами соматостатина) может быть предложена пациентам с макроаденомами, не имеющими локального масс-эффекта или имеющими плохую хирургическую перспективу (из-за экстраселлярного распространения опухоли, особенно в кавернозный синус) или тем, у которых имеются соматические противопоказания или больным, предпочитающим медикаментозную терапию. (BEL3)
• Лучевая терапия рекомендуется как вторичная терапия у больных с сохраняющейся активностью процесса несмотря на проведенное хирургическое и лекарственное лечение или у больных, предпочитающих лучевое лечение в свете высокой стоимости медикаментозной терапии. (BEL3)

 

VII. Хирургическое лечение

• Существует достаточно доказательств относительно связи между опытом и квалификацией хирурга (более 50 транссфеноидальных операций в год) и хорошими результатами оперативного вмешательства, снижающими инвалидизацию и смертность пациентов. (BEL2)
• Существует достаточно доказательств эффективности хирургического вмешательства в качестве первичной терапии для всех пациентов с микроаденомой гипофиза. (BEL2)
• Хирургическое лечение показано для всех пациентов с макроаденомой и наличием масс-эффекта, включая зрительные нарушения. (BEL1)
• Существует достаточно оснований рекомендовать операцию в качестве первичной помощи для всех пациентов с макроаденоиой с хорошим шансом хирургической курации (при отсутствии инвазии локальных структур) (BEL2)
• У пациентов с макроаденомами гипофиза, которые не могут быть полностью удалены хирургическим способом, может быть рекомендована резекция опухоли для повышения чувствительности к последующей медикаментозной терапии или лучевому лечению. При этом следует обсудить с пациентом возможность использования первичной медикаментозной терапии как альтернативы хирургическому пособию. (BEL3)

VIII. Подготовка больного к операции

• Предоперационная подготовка должна включать современные методы клинического, лабораторного и инструментального обследования. (BEL4)
• Лабораторное тестирование включает исключение гипопитуитаризма (особенно вторичной надпочечниковой и тиреоидной недостаточности, которые следует компенсировать до операции). (BEL4)
• Подтверждена положительная роль использования аналогов соматостатина (АС) в качестве дооперационной подготовки, что проявляется в снижении хирургического риска, хотя необходимы дальнейшие исследования до внедрения этого способа в широкую клиническую практику. (BEL2)
• Подтверждена положительная роль использования АС в качестве дооперационной подготовки для улучшения биохимической ситуации, хотя необходимы дальнейшие исследования для подтверждения необходимости всеобщей практики. (BEL2)
• Специального внимания требует состояние проходимости воздухоностных путей, поскольку у пациентов нередко наблюдается их обтурация. (BEL3)
• Перед операцией следует оценить степень кардиоваскулярного риска согласно стандартному протоколу. (BEL4)

 

IX. Наблюдение после хирургического вмешательства

• В алгоритм послеоперационного ведения следует включить мониторирование (в течение 2-х недель) электролитных нарушений, включая возможное развитие несахарного диабета или синдрома неадекватной продукции антидиуретического гормона. (BEL3)
• Появление послеоперационном периоде активного диуреза указывает на быстрое снижение концентрации ГР и ИРФ-I, способствующего натрийурезу. (BEL3)
• В этот период следует тщательно мониторировать функцию надпочечников и при необходимости назначать заместительную терапию. (BEL3)
• Тощаковый уровень ГР может быть определен вскоре после операции. Снижение уровня ГР менее 2 нг/мл в первый день после операции указывает на эффективность проведенного оперативного пособия. Проведение ОГТТ для подтверждения положительного результата может быть предпринято через 1-2 недели после операции, хотя эта процедура проводится не везде. (BEL2)
• Содержание ИРФ-I следует оценивать через 12 недель. Нормальный уровень ИРФ-I подтверждает хирургическую ремиссию. (BEL2)
• Повторное проведение ОГТТ может быть проведено через 12 недель. Уровень ГР менее 1 нг/мл свидетельствует о хирургической ремиссии. (BEL2)
• При использовании высокочувствительных методов определения ГР величина надира ГР должна быть менее 0,4 нг/мл. (BEL4)
• Повторное проведение МРТ проводится через 12 недель после операции для выявления остаточной ткани и оценки состояния послеоперационного поля. (BEL3)
• Повторное гормональное тестирование, включая тиреоидную и половую ось, следует проводить через 6-12 недель после операции для определения гипофизарной функции и необходимости назначения заместительной терапии. (BEL3)
• Если при повторном исследовании через 12 недель концентрация ИРФ-I в крови снижается от исходного уровня, но остается повышенной, то (для решения вопроса о назначении повторной операции, лекарственной терапии или лучевого лечения) следует провести повторное тестирование через 9-12 недель для того, чтобы исключить феномен задержанной биохимической нормализации. (BEL3)
• Для пациентов, которым ранее проводилась СРАР-терапия для лечения синдрома ночного апное, рекомендуется продолжать СРАР-терапию после операции под наблюдением нейрохирургов и специалистов сна (BEL4)

 

X. Медикаментозная терапия

• Медикаментозное лечение рекомендуется в качестве вторичной терапии больным с сохраняющйся активностью заболевания после проведенного хирургического вмешательства. (BEL2)
• Традиционно используются 3 формы медикаментозной терапии: агонисты дофамина, аналоги соматостатина и антагонист рецепторов ГР. (BEL1)
• Необходимо обсудить с пациентом преимущества и недостатки каждого из возможных лекарственных средств с представлением исчерпывающих данных по эффективности и стоимости данных препаратов. (BEL2)

Агонисты дофамина

• В США доступными являются 2 препарата из этой группы: каберголин и бромориптин. (BEL1)
• Каберголин является более эффективным и лучше переносится, чем бромокриптин (BEL3)
• Агонисты дофамина могут использоваться как препараты первой линии медикаментозной терапии, поскольку они перорального применения и относительно недорогие по сравнению с другими лекарственными средствами. (BEL3)
• Агонисты дофамина преимущественно рекомендуются пациентам с легкой биохимической активностью заболевания с небольшим повышением уровня ИРФ-I, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с АС. (BEL3)
• Чувствительность к каберголину зависит от наличия или отсутствия гиперпролактинемии. (BEL3)
• Пациентов следует информировать о возможных побочных эффектах агонистов дофамина, включая гастроинтестинальные нарушения, ортостатическую гипотензию, головную боль и заложенность носа. (BEL1)
• Следует информировать пациентов, что применение каберголина в высоких дозах при болезни Паркинсона сопровождалось развитием клапанных нарушений. Возможное развитие такого рода патологии у больных акромегалией нуждается в уточнении. (BEL3)
• Повторное определение уровней ГР, пролактина и ИРФ-I следует определять через 4-6 недель после каждого изменения дозы агониста дофамина. (BEL3)

Аналоги соматостатина

• В настоящее время существуют 2 депонированные формы пролонгированных аналогов соматостатина: октреотид ЛАР (long-acting release) с внутримышечным введением и ланреотид Аутожель, вводимый путем глубокой подкожной инъекции. (BEL1)
• Согласно существующей в США инструкции к препарату, до начала введения октреотида ЛАР рекомендуется проведение 2-х недельного курса введения октреотида. Вместе с тем, есть мнение, что для определения переносимости и чувствительности препарата достаточно использования короткого теста с октреотидом. (BEL3)
• Аналоги соматостатина эффективны в нормализации уровней ГР и ИРФ-I приблизительно у 55% больных. Клиническая и биохимическая чувствительность к АС имеет обратную зависимость от размера опухоли и степени гиперсекреции ГР. Октреотид ЛАР и ланреотид Аутожель обладают сходной эффективностью. (BEL2)
• АС уменьшают объем опухолевой ткани примерно у 25-70% больных в зависимости от того, используются они как вторичная или первичная терапия, соответственно. Пациентов следует информировать, что (при наличии масс-эффектов) несмотря на уменьшение размеров опухолевой ткани, АС не вызывают декомпрессии локальных структур. (BEL3)
• Пациентов следует информировать относительно потенциальных побочных эффектов АС, включая гастроинтестинальные нарушения, синдром мальабсорбции, запоры, желчекаменную болезнь, алопецию, брадикардию. Октреотид и ланреотид обладают сходными побочными эффектами. (BEL2)
• У пациентов с неадекватной чувствительностью к АС, добавление каберголина или пегвисоманта может быть эффективно для дальнейшего снижения уровней ГР или ИРФ-I. (BEL3)
• Коротко действующий, вводимый п/к октреотид является эффективным средством и может использоваться при финансовых проблемах или для достижения скорейшего эффекта. (BEL3)

Антагонист рецепторов ГР

• Пегвисомант является антагонистом рецептора ГР, который путем конкурентного ингибирования рецепторной активности блокирует биологическое действие нативного ГР на ткани. (BEL2)
• Пегвисомант является наиболее эффективным препаратом, нормализующим уровень ИРФ-I более чем в 90% случаев, включая пациентов, частично или полностью резистентных к другим фармакопрепаратам. (BEL2)
• Пегвисомант способствует улучшению состояния углеводного обмена у больных с сопутствующим сахарным диабетом. (BEL2)
• Пегвисомант часто используется при лечении пациентов с неадекватной чувствительностью или толерантностью к АС. (BEL2)
• Следует информировать пациентов, что пегвисомант вводится путем ежедневных подкожных инъекций, хотя существует альтернативный протокол, включающий введение препарата 2-1 раз в неделю. (BEL3)
• Пациентов следует информировать относительно возможных побочных действий пегвисоманта, включая гриппоподобный эффект, аллергические реакции, увеличение титра печеночных ферментов. В связи с этим рекомендуется динамическое мониторирование уровня трансаминаз (ежемесячно в течение первых 6 мес приема припарата, ежеквартально в течение последующих 6 мес, затем каждые 6 мес). (BEL3)
• Пациентов следует информировать о возможности дальнейшего роста опухоли гипофиза. Поэтому необходимо регулярное проведение МРТ гипофиза. (BEL3)
• Лечение пегвисомантом эффективно независимо от размеров опухоли или степени гиперсекреции ГР. (BEL2)
• Поскольку эндогенное содержание ГР остается повышенным и сам пегвисомант может иметь положительную перекрестную реакцию с ГР, то представляется нецелесообразным мониторировать содержание ГР на фоне лечения пегвисомантом. (BEL2)

Комбинированная терапия

• Для пациентов с частичной резистентностью к АС назначение каберголина может быть полезным с целью дальнейшего снижения уровней ГР и ИРФ-I. (BEL3)
• Для пациентов с частичной резистентностью к АС может быть полезным подключение пегвисоманта (ежедневно, 2 раза в неделю или еженедельно). (BEL3)

 

Лучевая терапия

• Радиотерапия при акромегалии является вторичным методом лечения для пациентов с сохраняющейся активностью на фоне хирургического или медикаментозного лечения (или при сочетании этих методов). (BEL4)
• Поскольку лучевая терапия способствует развитию биохимической ремиссии, то в качестве аргумента ее назначения является возможность прекращения использования препаратов, блокирующих секрецию ГР и ИРФ-I. (BEL4)
• Пациента следует информировать о методах лучевой терапии, включая дистанционную гамма-терапию или стереотаксическую радиохирургию (Гамма-Нож, протоновый пучок, Кибер-Нож или линейный ускоритель). (BEL4)
• Стереотаксическая радиохирургия имеет предпочтение перед дистанционной гамма-терапией при наличии остаточной опухолевой ткани или в случае, когда опухоль располагается менее 5 мм от зрительной хиазмы. (BEL4)
• Пациента следует информировать, что влияние лучевой терапии на гиперсекрецию ГР может быть отсроченным до нескольких лет и потому необходимо проведение медикаментозной терапии на период до наступления эффекта от проведенного облучения. (BEL4)
• Пациента следует информировать о необходимости мониторирования функции гипофиза для выявления гипопитуитаризма. Необходимо ежегодное тестирование функции надпочечников, щитовидной железы и гонад. (BEL2)

Акромегалия и беременность

• У пациенток акромегалией на период беременности определение уровней ГР и ИРФ-I имеет ограниченное использование. (BEL3)
• Во время беременности пациенткам необходимо динамическое мониторирование полей зрения, частота которого зависит от размеров и локализации опухоли до беременности. (BEL3)
• Проведение МРТ гипофиза не является рутинным методом во время беременности, за исключением случаев появления или ухудшения зрительных нарушений. По-возможности, следует исключить использование контрастных веществ. (BEL1)
• Если во время беременности у пациентки наблюдается опухолевый рост с компрессией хиазмы и нарушением полей зрения, то рекомендуется оперативное лечение трансфеноидальным доступом. (BEL1)
• Медикаментозная терапия пролонгированными АС должна быть прекращена за 2-3 месяца до планируемой беременности с учетом клинического статуса пациентки. (BEL3)
• Если пациентка забеременела на фоне приема АС, то следует обсудить вопрос о прекращении дальнейшего приема препарата с дальнейшим мониторированием тропных функций для исключения парциального гипопитутаризма. (BEL3)
• Возобновление медикаментозной терапии во время беременности рекомендуется при ухудшении течения заболевания. (BEL3)

Подходы к лечению гигантизма у детей и подростков

• Гипофизарный гигантизм является редким клиническим синдромом, который ассоциируется с драматическим ускорением линейного роста. (BEL1)
• Определение уровня ИРФ-I с учетом возрастно-половой нормы является ведущим для постановки диагноза. (BEL2)
• После постановки биохимического диагноза гигантизма следует провести МРТ гипофиза с контрастным усилением для подтверждения ГР-секретирующей аденомы. (BEL1)
• При наличии при МРТ компрессии хиазмы или при нарушении зрительных функций следует исследовать поля зрения и глазное дно. (BEL1)
• Целью лечения является контроль биохимических параметров и уменьшение опухолевого объема, как и при акромегалии. (BEL1)
• Транссфеноидальная аденомэктомия является методом выбора (при возможности ее проведения). (BEL3)
• По аналогии со взрослыми, медикаментозная терапия при гигантизме рекомендуется в качестве вторичной терапии. (BEL4)
• Больным гипофизарным гигантизмом лучевая терапия, как правило, не рекомендуется. (BEL3)

Лечение осложнений

• Любые коррегирующие хирургические процедуры (например, максиллофациальная коррекция дентальной малокклюзии) рекомендуется проводить через, по крайней мере, 6 месяцев после нормализации уровней ГР и ИРФ-I в крови. (BEL4)
• Рекомендуется мониторировать признаки и симптомы карпального туннельного синдрома с проведением оперативных корригирующих процедур при сохранении или прогрессировании симптомов. (BEL3)
• Лечение артропатии следует проводить агрессивно с помощью физиотерапии, системных или интрасуставных противовоспалительных процедур. При показаниях рекомендуется замещение сустава. (BEL3)
• Наличие гиперкальциемии является поводом для выявления первичного гиперпаратиреоза и обсуждения возможности наличия синдрома МЭН 1 (BEL3)
• Костную денситометрию следует проводить пациентам с гипогонадизмом и наличием переломов костей в анамнезе. При выявлении остеопороза, степень которого не уменьшается при коррекции гипогонадизма, гиперкальциемии, избыточной продукции ГР и ИРФ-I (или при комбинированном использовании лечебных процедур), следует рекомендовать антирезорбтивную терапию. (BEL3)
• Для выявления и мониторирования синдрома апное сна рекомендуется проведение стандартной ночной полисомнографии (или ночной оксиметрии) вне зависимости от наличия или отсутствия биохимической ремиссии. (BEL3)
• Стандартную терапию следует рекомендовать для пациентов с гипертрофией левого желудочка, нарушенной кардиальной систолической и диастолической функции, аритмиями, нарушениями проводимости, клапанными нарушениями, при наличии ИБС. (BEL4)
• Рутинная эхокардиография рекомендуется пациентам с признаками гипертрофии левого желудочка на ЭКГ или при наличии одышки. (BEL3)
• Рекомендуется суточное мониторирование артериального давления поскольку артериальная гипертензия может сохраняться, несмотря на достижение биохимического контроля акромегалии. (BEL3)
• Все пациенты должны мониторироваться для выявления нарушенной толерантности к глюкозе или манифестного сахарного диабета 2 типа с проведением коррегирующих процедур. (BEL3)
• Для пациентов, у которых на фоне приема АС отмечается ухудшение углеводного обмена, следует обсудить вопрос о возможности уменьшения дозы препарата, добавления антагониста рецепторов ГР или коррекции сахароснижающей терапии. (BEL3)
• Целевой задачей лечения пациентов с высоким кардиальным риском является снижение АД менее 130/80 мм рт ст. и содержание гликированного гемоглобина менее 6,5%. (BEL2)
• Колоноскопию следует проводить после диагноза акромегалии. Для пациентов с полипами и при сохраняющемся повышении уровня ИРФ-I следует проводить повторные исследования. (BEL4)
• Для больных акромегалией следует проводить стандартный диагностический поиск для исключения онкологических заболеваний. (BEL4)
• Следует обращать внимание на качество жизни пациентов, как с активной акромегалией, так находящихся в ремиссии. (BEL4)

Ниже на рис. 7.2 представлена схема лечебного алгоритма, согласно рекомендациям ААСЕ (2011 г).

Рис. 7.2. Алгоритм лечебного пособия при акромегалии.

Пояснения: a – нарушение полей зрения; b – отсутствуют зрительные нарушения, но есть инвазия в кавернозный синус, затрудняющая хирургическую курацию; с – направление на операцию после улучшения соматического статуса или в целью резекции опухоли для повышения чувствительности к препарату или при изменении мотивации пациента; d — агонисты дофамина показаны при небольшой активности заболевания; е – обсуждается возможность лучевой терапии после резекции аденомы (учитывается возраст, репродуктивный статус, функция гипофиза, страховые риски и отношение к медикаментозной терапии). ГР — гормон роста, ИРФ-I – инсулиноподобный ростовой фактор-1, АС – аналоги соматостатина, АД – агонисты дофамина, ЛТ – лучевая терапия.

Мониторирование акромегалии

Важным направлением медицинского пособия при акромегалии является мониторирование имеющихся клинических проявлений и осложнений акромегалии с целью определения адекватности лечебных мероприятий, а также своевременной диагностики и коррекции возможных осложнений. Ниже, в таблице 7.4. представлены международные рекомендации по мониторированию осложнений акромегалии.

Таблица 7.4. Рекомендации по мониторированию больных акромегалией

МРТ гипофиза	Ежегодно, при биохимической ремиссии каждые 2 года
Эхокардиография	Ежегодно
Сомнография	Ежегодно
УЗИ периферических артерий и вен	Ежегодно, особенно при гигантизме
ОГТТ	Каждые 6 месяцев (особенно при неконтролируемой акромегалии и при приеме АС). При наличии сахарного диабета контроль гликированного гемоглобина каждые 6 месяцев
Определение пролактина, тестостерона, секссвязывающего глобулина, PSA (мужчины)	Ежегодно, при необходимости определение свободного тестостерона.
Определение ЛГ, ФСГ, пролактина, 17? эстрадиола (женщины)	Ежегодно (или при планировании беременности)
УЗИ щитовидной железы, органов брюшной полости, малого таза	Ежегодно
Денситометрия	Каждые 2 года (при наличии у пациента остеопении или остеопороза)
Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника	Каждые 2-3 года при наличии факторов риска остеопороза и кифоза.
Колоноскопия	Каждые 5 лет, при сохраняющейся активности акромегалии или наличии изменений — ежегодно
Опрос качества жизни ACROQOL	Ежегодно

 

Источник:

Пронин В.С. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Белышева Е С, М. Е. Морозова, Д. Е. Колода, С. Э. Мошенина, Е. В. Чаплыгина, Е. Л. Соркина, Е. В. Пронин, К. Ю. Жеребчикова, Н. А. Чуброва – Москва: “Гэотар- Медиа,” 2013.