Главным достижением корпоративной деятельности мирового эндокринологического сообщества за последние 20 лет можно считать принципиальную смену концептуальной парадигмы, закрепившей (в форме международных рекомендаций) стратегические задачи лечения акромегалии и единые критерии эффективности лечебных мероприятий. Согласно современным канонам, основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания [43].
Организационной структурой нового методологического подхода явилось создание национальных и региональных регистров, позволяющих, не только суммировать эпидемиологические и клинические данные, но и оценивать результативность проводимых лечебных мероприятий. В Москве концептуальная перестройка совершалась параллельно с формированием и наполнением Московского регистра больных акромегалией, в процессе которого удалось решить целый ряд методологических, лечебных и социальных программ.
Согласно общепринятому международному соглашению, главной целью лечения акромегалии является увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных акромегалией, которое включает:
- ликвидацию (резекцию или стабилизацию размеров) опухоли гипофиза,
- нормализацию содержания ГР и ИРФ-I до безопасного уровня,
- сохранение функциональной активности гипофиза,
- предупреждение рецидивов,
- уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания с повышением качества и увеличением продолжительности жизни.
Следует отметить, что критерии безопасного уровня ГР и ИРФ-I регулярно, путем консенсусного соглашения, подвергаются пересмотру в сторону ужесточения контроля. (См таблицу 6.1.)
Таблица 6.1. Динамика используемых критериев ремиссии акромегалии
| 1982 г. | Содержание ГР менее 10 нг/мл, минимизация системных проявлений избыточной секреции ГР. |
| 1993 г. | Содержание ГР менее 2,5 нг/мл, снижение смертности |
| 1998 г. | Содержание ГР менее 2 нг/мл на фоне ОГТТ и нормализация содержания ИРФ-I |
| 2000 г. | Содержание ГР менее 1 нг/мл на фоне ОГТТ, нормальное содержание ИРФ-I и отсутствие клинической активности |
| 2009 г. | Спорадический уровень ГР <1 нг/мл, Содержание ГР менее 0,4 нг/мл на фоне ОГТТ (при использовании чувствительного иммунометрического метода определения ГР). Содержание ИРФ-I в пределах нормальных возрастно-половых значений. |
Не секрет, что, несмотря на характерные внешние проявления, акромегалия отличается запоздалой диагностикой, что изначально обуславливает определенные трудности в адекватной курации данной патологии. По данным R. Knutzen и S. Ezzat, у 54% больных период от первых проявлений заболевания до его выявления (латентный период) составляет более 10 лет, а у 37% больных – более 15 лет. Поздняя диагностика заболевания диктует необходимость бороться не только с его причиной, но и с множественными системными и обменными нарушениями, число которых неотвратимо повышается по мере увеличения латентного периода [103].
Основными факторами, определяющими выбор метода лечения, являются размер и направление роста аденомы, состояние зрительных функций, уровни гормона роста и ИРФ-I, возраст больного и наличие сопутствующей патологии. аправлениероявляется гигантизмомстгипертензии применяются препараты. блокирующие Исторически сформировались три основных метода лечения акромегалии: хирургический, лучевой и медикаментозный, приоритетность использования которых, по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий, со временем менялась. Наиболее кардинально это проявилось в отношении лучевой терапии, которая на протяжении многих десятилетий прошлого века являлась основным методом выбора при лечении больных акромегалией. В настоящее время этот вид лечения поступательно теряет свои лидирующие позиции, превращаясь в заключительное пособие, назначаемое при неэффективности других лечебных пособий. Это связано с тем, что даже при использовании современных способов лучевой терапии – стереотаксической радиохирургии (техники линейного ускорения и гамма-нож) нормализация уровня ИРФ-I в крови достигалась лишь у 37% больных с отсрочкой на 7 — 10 лет от момента облучения [104-106].
Хирургическое лечение
Оперативное вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиться скорой ремиссии заболевания. В настоящее время все доступы к гипофизарной области подразделяются на 2 группы: транскраниальные и транссфеноидальные, каждый из которых имеет свои модификации. Выбор операционного доступа всегда индивидуален и зависит от особенностей опухолевого роста. Основными показаниями для транскраниального доступа являются: супраселлярный рост аденомы гипофиза с наличием вторичного узла, отходящего на тонкой ножке; случаях, когда супраселлярная часть имеет симметричное строение и более выраженные размеры при неувеличенном турецком седле; при некоторых вариантах латероселлярного роста с обрастанием сонной артерии и распространением опухоли в латеральные отделы кавернозного синуса; при необходимости срочной операции (резкое снижение зрения в результате апоплексии); а также при остром воспалительном процессе в придаточных пазухах носа. Все остальные варианты распространения опухолей гипофиза в настоящее время доступны для удаления из транссфеноидального доступа.
В настоящее время средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. Существуют две методики удаления: с применением микроскопа под контролем электронно-оптического преобразователя и с использованием эндоскопической техники, каждая из которых состоит из назального, сфеноидального и селлярного этапов. При опухолях больших размеров с экстраселлярным распространением иногда используется транскраниальный (или сочетанный) доступ.
Транссфеноидальный доступ, осуществляемый при помощи микроскопа, имеет ряд ограничений (необходимость применения носорасширителя, отсутствие бокового обзора операционного поля), что снижает радикальность удаления опухолей гипофиза и повышает риск повреждения важных сосудисто-нервных структур хиазмально-селлярной области.
Применение эндоскопической методики позволяет во многом решить эти проблемы и повысить качество оперативного пособия. Использование эндоскопов с угловой оптикой позволило расширить осмотр зоны хирургического вмешательства в условиях хорошей освещенности и увеличить объем манипуляций, что способствовало повышению радикальности хирургических вмешательств и снижению риска интра- и послеоперационных осложнений, связанных с травмой гипофиза и окружающих анатомических образований. Применение расширенных эндоскопических доступов позволяет добраться практически до любого места в полости черепа, куда могут распространяться аденомы гипофиза. В настоящее время уже разработаны трехмерные эндоскопы на разных уровнях передачи объемного изображения: от наличия бинокулярных стержневых систем до передачи объемного изображения посредством компьютерной обработки в 3D режиме, а также систем, эмулирующих истинное трехмерное изображение. Вместе с тем использование современных пластических синтетических материалов в сочетании с аутотканями позволяет с высокой гарантией изолировать полость черепа от внешней среды при развитии ликвореи [107].
При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-I в крови) наблюдается в 75 — 95% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40 — 60% пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров (макроаденомы, гигантской аденомы) указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2 — 3% случаев – рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75% от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии [108-109].
К прогностическим факторам эффективного хирургического пособия относятся: малый объем опухоли без признаков инвазивного роста, содержание ГР менее 45 нг/мл, квалифицированная и опытная хирургическая бригада. Напротив, значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл считаются основными предикторами нерадикальности предстоящего оперативного вмешательства. Отмечается обратная корреляция между объемом опухолевой ткани и процентом постоперационной биохимической нормализации. Показано, что при макроаденомах размером более 2 см, показатель хирургической ремиссии составляет 40-50%. Выявлена прямая корреляция между повышенным содержанием ГР (более 30 нг/мл) и инвазией опухоли в кавернознаый синус. При этом хирургическая ремиссия наблюдается лишь в 20-50%. При уровне ГР более 200 нг/мл опухоль заведомо хирургически не курабельна, поскольку имеется выраженная инвазия в кавернозный синус [110-117].
По данным проведенного мета-анализа послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР <2,5 нг/мл, ГР надир-<1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-I) наблюдается при микроаденоме (<10 мм в диаметре) в 75% случаев, при макроаденоме (11-39 мм): интраселлярной – в 74%; параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) – в 42%; с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) – в 45%; с супраселлярным ростом и наличием нарушений зрительных функций – в 33%; при гигантской аденоме (>40 мм)– в 10 % случаев.
Некоторые авторы рекомендуют использовать уровень ГР как маркер успешности оперативного вмешательства. При предоперационном уровне ГР <10 нг/мл – ремиссия составляет 90%, при содержании ГР < 50 нг/мл – прогнозируемая ремиссия – 70%, тогда как при уровне ГР >50 нг/мл биохимическая ремиссия наблюдается только в 25% случаев.
К сожалению, запоздалая диагностика проявляется не только сложностью радикального удаления макроаденомы, но и высоким процентом развития послеоперационной гипофизарной недостаточности, которая выявляется в 30% случаев, против 4% у больных с микроаденомой. Среди других послеоперационных осложнений описаны: ухудшение зрения (0,5-2,4% случаев), ликворея (1,5-4,2%), повреждение сонной артерии (0,4-1,4%), менингит (0,5-1,9%), офтальмоплегия (0,4-1,9%), периоперативная смертность (0,2-1,2%). Следует отметить, что инвазия опухоли в кавернозный синус является независимым предиктором нерадикальной аденомэктомии [118].
Радиотерапия
леднем обзоре ое сохранениеЛучевая терапия при макроаденомах гипофиза (даже при использовании современных методов радиотерапии и радиохирургии) также не гарантирует положительного результата. Снижение ее популярности связано с высоким риском системных и локальных осложнений и отсроченным характером лучевого эффекта. Так при использовании метода стереотаксической радиохирургии (Гамма-нож, Кибер-нож) нормализация уровня ИРФ-I наблюдалась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных, соответственно. Нередко таким больным назначаются повторные курсы облучения, что существенно повышает риск побочных нарушений. Среди этого списка — гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций, а также риск цереброваскулярной смертности. Согласно различным литературным данным, гипопитуитаризм после радиотерапии наступает приблизительно у 40-80% больных через 10 лет после проведенного облучения. Описан случай развития саркомы турецкого седла после проведенной лучевой терапии. Таким образом, результаты лучевой терапии акромегалии не позволяют считать этот способ лечения оптимальным, поскольку значительное количество пациентов нуждается в дополнительном медикаментозном пособии [119-123].
Медикаментозная терапия
За последние десятилетия в мировую эндокринологическую практику активно внедряются перспективные фармакопрепараты, способствующие нормализации нарушенной соматотропной функции. Сюда входят: неселективные и селективные агонисты дофамина (АД), аналоги соматостатина (АС), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти лекарственные соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению. К сожалению, на сегодняшний день российские врачи не обладают возможностью использовать всю современную линейку препаратов, что существенно сужает поле для терапевтического маневра и создает определенные проблемы при лечении резистентных опухолей. Ниже представлены основные лекарственные группы и рекомендуемые схемы их использования.
Агонисты дофамина. В 70-80-х годах прошлого столетия ведущее место в лекарственной терапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов — полусинтетический алкалоид спорыньи – парлодел (бромокриптин), обладающий способностью вызывать парадоксальное снижение уровня гормона роста примерно у 40-50% больных акромегалией. Относительная эффективность и продолжительность действия парлодела способствовали широкому применению препарата в клинической практике для контроля соматотропной функции [124].
Однако по мере длительного клинического использования парлодела было обращено внимание на недостаточную эффективность препарата и избирательную чувствительность к нему. Так, если снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл наблюдалось примерно у 20% пациентов, то достоверное снижение содержания ИРФ-I отмечалось менее, чем у 10 % больных. При динамическом исследовании не было зафиксировано достоверного уменьшения размеров опухоли у больных акромегалией, длительно принимающих парлодел [125].
Возникшие сомнения в целесообразности дальнейшего широкого использования агонистов дофамина были разрешены при более внимательном анализе клинических групп. Оказалось, что парлодел обладал наибольшей эффективностью при лечении больных со смешанными опухолями гипофиза, избыточно продуцирующими как ГР, так и пролактин, что было обусловлено влиянием препарата на Д2-рецепторы опухолевых клеток. Именно у этой категории больных были достигнуты выраженные положительные результаты.
В настоящее время на смену парлоделу пришли селективные и пролонгированные Д2-агонисты дофамина (квинаголид и каберголин). При назначении каберголина в дозе от 1 до 3,5 мг в неделю у 60-70% больных со смешанными аденомами наблюдается достоверное снижение уровня ИРФ-I, а в 30-50% случаев его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечалось в 55% случаев [126,127]. Вместе с тем, современные международные обозреватели скептически оценивают перспективы использования препаратов этой группы в качестве монотерапии. Только каберголин сохраняет свою доказательную эффективность при акромегалии, однако результаты его клинического использования явно незначительные. Ремиссия наблюдается лишь в 10% случаев [128].
Согласно современным рекомендациям использование каберголина при лечении акромегалии показано: пациентам, предпочитающим прием только пероральных препаратов; после нерадикальной аденомэктомии — при наличии гиперпролактинемии и небольшом повышении уровней ГР и ИРФ-I; в качестве дополнительной терапии у больных, получающих максимальные дозы аналогов соматостатина [129-134].
Среди фармакологических средств, наиболее активно используемых в лечении акромегалии, особое место занимают аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид), обладающие выраженным антисекреторным и антипролиферативным действием. В отличие от нативного соматостатина, АС избирательно связываются со 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет ко 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Клетки ГР-секретирующих аденом гипофиза также преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы ССР, аффинность к которым может отличаться в различных морфологических типах опухолей. Согласно данным иммуногистохимического обследования в материале удаленных опухолей наблюдается следующее численное соотношение известных подтипов ССР: 2-й > 5-й > 1-й > 3-й подтипы. При этом 2-й подтип ССР является ведущим в реализации физиологического действия соматостатина. 4-й подтип ССР в соматотропиномах не идентифицируется. Как было показано выше, наличие феномена избирательности рецепторной экспрессии в опухолевых клетках может быть использовано в диагностических и прогностических целях [135].
В последние годы также интенсивно изучаются механизмы передачи гормонального сигнала в соматостатиновых рецепторах. В результате образования комплекса соматостатина с внеклеточным доменом специфического рецептора его трансмембранные и внутриклеточные домены меняют свою конфигурацию, приобретая, таким образом, способность взаимодействовать с ингибирующим нуклеотидрегуляторным Gi-белком, тормозящим превращение гуанозинтрифосфата (ГТФ) в гуанозиндифосфат (ГДФ). В дальнейшем происходит диссоциация Gi комплекса, приводящая к ингибированию каталитической субъединицы рецептора. Блокирование активности аденилат циклазы приводит к «открытию» калиевых каналов, что способствует повышению концентрации ионов калия в цитоплазме, поляризации клеточной мембраны и блокированию внутриклеточного доступа ионов кальция. Результатом такого взаимодействия является уменьшение внутриклеточного содержания цАМФ и концентрации Ca2+, что в итоге приводит к снижению синтеза и скорости секреции ГР [136, 137].
Помимо антисекреторного действия, нативный соматостатин ингибирует пролиферацию клеток путем приостановки клеточного цикла, индукции апоптоза, снижения продукции ростовых факторов и блокирования ангиогенеза. Отмечено, что активация 1-го, 2-го, 4-го и 5-го лигандов вызывает остановку клеточного цикла, тогда как воздействие на 2-й и 3-й лиганды стимулирует процесс апоптоза. Ингибирование ангиогенеза может осуществляться как прямо, путем задержки роста эндотелиальных клеток, так и опосредованно – с помощью подавления продукции фактора роста эндотелия.
Как следует из результатов сравнительных клинических исследований, предоперационный прием АС способствует уменьшению присутствия в опухолевых клетках ядерного белка Ki-67, экспрессируемого только в процессе клеточного цикла, а также увеличению пропорции клеток, находящихся в G1 и M фазах, что однозначно указывает на цитостатическое действие препаратов. По данным норвежского исследования POTA (Preoperative Octreotide Treatment of Acromegaly), предварительное (в течение 6 месяцев) введение октреотида повышало плотность опухолевой массы, что способствовало более радикальной аденомэктомии и снижению послеоперационных осложнений. Другие авторы не находят особых преимуществ в предоперационном лечении аналогами соматостатина [138-141].
На сегодняшний день собрана широкая доказательная база, подтверждающая положительное влияние АС (октреотида и ланреотида) при лечении акромегалии. Особо подчеркивается, что у чувствительных к октреотиду пациентов АС оказывают выраженное антисекреторное и антипролиферативное действие, способствуя повышению качества жизни и выживаемости больных.
К настоящему времени в России зарегистрированы следующие препараты из группы аналогов соматостатина:
А. Октреотид-содержащие
- Препараты короткого действия для п/к введения — Сандостатин Новартис Фарма, Швейцария), октреотид (ЗАО «Фармсинтез», Россия) ампулы по 50 и 100 мкг, октреотид (ЗАО «Ф-синтез», Россия) ампулы по 50, 100, 300 мкг.
- Препараты продленного действия для в/м введения — Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО «Фармсинтез», Россия), Октреотид-Лонг ФС (ЗАО «Ф-синтез», Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг /28 дней.
Б. Ланреотид-содержащие препараты:
Препараты продленного действия – Соматулин (Ipsen Biotech, Франция) 30 мг /10-14 дней, в/м и Соматулин Аутожель (Ipsen Biotech, Франция) 120 мг/4-8 недель, п/к.
Октреотид (сандостатин) является первым аналогом соматостатина, используемым в клинической практике с середины 1980-х годов. Препарат обладает высоким сродством к соматостатиновым рецепторам 2-го и 5-го подтипов и по своей супрессивной направленности в 45 раз активнее нативного соматостатина. В суточной дозе 200-300 мкг (3 раза в день, п/к) октреотид снижает секрецию ГР на 50% и более у 85% больных акромегалией. При этом у 50% пациентов уровень ГР снижается менее 5 нг/мл. У большинства пациентов с акромегалией препарат заметно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, отечность кожи и мягких тканей, гипергидроз, боль в суставах и парестезии. У пациентов с большой аденомой гипофиза лечение прием Сандостатина может привести к некоторому уменьшению размеров опухолевой ткани. Вместе с тем необходимость обеспечения длительной терапевтической концентрации препарата в крови для лечебного блокирования гормональной активности опухоли гипофиза и минимизации числа парентеральных введений способствовала созданию депонированных лекарственных форм аналогов соматостатина.
Наиболее известным оригинальным препаратом из группы октреотид-содержащих пролонгированных аналогов соматостатина является Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария). Пролонгация эффекта достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоящие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. При дозе препарата 10-30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней.
Другой зарегистрированной в РФ оригинальной лекарственной формой пролонгированного АС является Соматулин Аутожель 120 мг (Ipsen Biotech, Франция), активным веществом которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабильность, а D-аланина – избирательность действия молекулы.
Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся: отсутствие фармакологического носителя, большая длительностью действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из п/к депо, равномерность фармакокинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения. Все это обеспечивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключает необходимость подключения квалифицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних условиях самостоятельно или с помощью близких, что, безусловно, увеличивает степень свободы и качество жизни больных.
Проведенные сравнительные исследования отмечают сходную терапевтическую эффективность данных лекарственных форм при большей продолжительности эффективного действия Соматулина Аутожель [142]
Что же касается отечественных препаратов (Октреотид-Депо (ЗАО «Фармсинтез», Россия), Октреотид-Лонг ФС (ЗАО «Ф-синтез», Россия), то их пролонгированный эффект обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот. Подвергаясь биодеградации в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию октреотида. В последующем сам сополимер полностью метаболизируется до мономеров молочной и гликолевой кислот. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится на относительно стабильном уровне 3-4 недели.
В настоящее время аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Доказано, что эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, наличия специфических функционирующих рецепторов и продолжительности лечения. По данным P. U. Freda с соавт., вторичная терапия сандостатином-ЛАР или соматулином способствовала нормализации уровня ГР в 56% и 49% случаев, а концентрации ИРФ-I — в 66% и 48% случаев, соответственно. Более обнадеживающие свидетельства эффективного действия АС при продолжительном использовании были приведены S. Melmed. В результате длительного (более 9 лет) использования сандостатина ЛАР и соматулина у 80% пациентов удавалось поддерживать уровень ГР менее 2,5 нг/мл, при нормальном содержании ИРФ-I с соответствующим снижением выраженности клинических проявлений и улучшением качества жизни. Уменьшение объема опухоли наблюдалось у 50% больных. Однако прекращение терапии нередко приводит к усилению опухолевого роста [128, 143].
Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИРФ-I у 67-75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75% больных после годичного курса лечения. [144-149].
Среди перспективных направлений медикаментозной терапии следует упомянуть внедрение в клиническую практику пасиреотида — аналога соматостатина, обладающего более широким воздействием на ССР, а также создание химерных соединений, способных к комплексному воздействию на соматостатиновые и дофаминовые (Д2) рецепторы (допастатин).
Пасиреотид (SOM230) связывается с 1, 2, 3 и 5 подтипами ССР, демонстрируя меньший аффинитет с 2-м ССР по сравнению с октреотидом и ланреотидом, но большую аффинность с 1-м, 3-м и 5-м ССР. Благодаря этому свойству пасиреотид оказывает значимое антисекреторное и антипролиферативное воздействие у октреотид-резистентных больных.
При проведении мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования было доказано преимущество пасиреотида перед октреотидом ЛАР у больных с неудовлетворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Уменьшение объема опухолевой ткани через 6 месяцев составило 39,7% против 38,0%, соответственно и было статистически незначимым. Несмотря на удовлетворительную переносимость, следует отметить, что у 65% больных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 18,4% пациентов, получавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широкого использования за пределами резистентной группы [150].
Наиболее перспективными препаратами из группы химерных соединений являются BIM-23A760 и BIM23A781, обладающие высоким аффинитетом с 2-м и 5-м подтипами ССР, а также Д2 рецепторами и проявляющие сильное антисекреторное и антипролиферативное действие при лечении больных, частично резистентных к аналогам соматостатина [151].
Антагонисты рецепторов ГР
С 2000 г линейка лекарственных препаратов была дополнена новым препаратом – Пегвисомант (Сомаверт), который является генно-инженерным аналогом эндогенного гормона роста с 9 мутациями. Произведенные создателями аминокислотные замены блокируют связывание препарата с одной рецепторной субъединицей, но значительно повышают аффинность к другой субъединице рецептора ГР. Таким образом, плотно соединяясь с рецептором, данное соединение, путем конкурентного ингибирования, блокирует биологическое действие нативного гормона роста в периферических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИРФ-I в сыворотке крови и профилактике осложнений.
В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование пегвисоманта в течение 12 месяцев обеспечивало нормализацию уровня ИРФ-I у 97% больных и регресс многих клинических симптомов. Наблюдалось улучшение показателей углеводного обмена, снижение инсулинорезистентности, повышение кардиальной функции, увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение кардио-васкулярного риска.
Начальная доза препарата составляет 10 мг/сутки, п/к, максимальная суточная доза – 30 мг/сутки. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг в/м 1 раз в неделю. Отмечены положительные результаты совместного использования АС (или каберголина) и блокатора рецепторов к ГР – пегвисоманта, позволяющие повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтическую дозу обоих препаратов [152-156].
Побочные эффекты от приема препарата минимальные. Среди мер предосторожности необходим динамический контроль объема опухолевой ткани и уровня печеночных ферментов.
Рекомендации по комбинированному лечению ГР-секретирующих аденом гипофиза
Стратегической целью лечения акромегалии является максимально быстрое достижение клинико-биохимической ремиссии, непременным условием которой является применение комбинированной терапии с использованием преимуществ различных методов лечения. Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом возрастной активности и клинико-морфологических особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания, а также чувствительности к лечебному воздействию. Чем моложе возраст дебюта акромегалии, тем выше секреторная и пролиферативная активность опухолевого процесса и тем ниже степень курабельности заболевания.
При выборе конкретной схемы лечения следует учитывать: паспортный возраст, степень секреторной и пролиферативной активности, объем и направление роста опухоли, наличие (или отсутствие) признаков интраселлярной и/или интракраниальной компрессии, длительность заболевания, выраженность соматических нарушений, характер и опыт предшествующего лечебного воздействия. К данному списку маркеров предлагается добавить еще 2 независимых прогностических признака: возраст пациента при дебюте заболевания, а также результаты пробы с октреотидом, позволяющие судить о переносимости, степени чувствительности к препарату, характере рецепторной экспрессии опухолевых клеток, лечебных перспективах и стартовой дозе АС у конкретного пациента.
Следует подчеркнуть, что, согласно международным рекомендациям ведущим методом лечения акромегалии является оперативное вмешательство. Первичная терапия аналогами соматостатина (или агонистами дофамина) рекомендуется лишь при наличии высокой чувствительности к данным препаратам в случае: отсутствия хирургической перспективы, наличия локальных (или системных) противопоказаний к проведению операции; необходимости проведения предоперационной подготовки (6-12 мес.); а также пациентам, желающим сохранить фертильность и планирующим беременность.
Вторичная медикаментозная терапия АС (или АД) рекомендуется: при нерадикальной аденомэктомии; после удаления инвазивной макроаденомы гипофиза у молодых пациентов с целью профилактики рецидива; после проведения лучевой терапии (на срок до наступления лечебного эффекта).
Ниже представлены рекомендации по первичной или вторичной терапии аналогами соматостатина, характеристики препаратов, а также схемы адекватной замены различных лекарственных форм.
А. При использовании хирургического метода лечения.
Целью первичной медикаментозной терапии АС в дополнении к хирургическому вмешательству является предоперационная подготовка, которая может быть подразделена на краткосрочную и продолжительную (до 6-12 месяцев).
Первый вариант в основном используется при наличии экстренных показаний к хирургическому вмешательству, как элемент симптоматической терапии, направленный на максимально возможное улучшение соматического статуса (нормализацию артериального давления, улучшение кардиальной функции, уменьшение внутричерепной гипертензии, коррекцию нарушенного углеводного обмена). Это особенно важно, поскольку нередко причинами летального исхода является не столько сама операция, сколько развитие сердечно-легочной недостаточности. Важной составляющей предварительного лекарственного лечения является уменьшение отека языка и объема мягких тканей верхнего респираторного тракта со снижением обструктивного синдрома, что способствует облегчению проведения интубации. При этом используются октреотид в дозе 50-100 мкг п/к 3 раза в день в течение 2-3 недель.
Предлагаемая схема, имитирующая пробу с октреотидом, несет в себе двойную смысловую нагрузку. Во-первых, сугубо конкретную, — предоперационной подготовки, а, во-вторых, прогностическую, поскольку полученные при этом результаты (в том числе и гормонального анализа) относительно чувствительности к препарату и его переносимости могут быть использованы при решении вопроса о возможном дальнейшем применении АС в качестве вторичной медикаментозной терапии.
Второй (продолжительный) вариант предоперационной подготовки предлагается в случае отсутствия показаний к экстренному хирургическому вмешательству. Целью такой подготовки является не только нормализация соматического статуса пациента и улучшение функциональной деятельности систем организма, но и максимально возможное уменьшение размеров опухоли гипофиза, что повышает прогноз ее радикального удаления с использованием трансназального доступа. В этом случае, после получения положительных результатов при пробе с октреотидом, рекомендуется использование АС длительного действия (Сандостатин ЛАР, Соматулин Аутожель, Октреотид-депо, Октреотид-Лонг). Важным аспектом лечения является правильный подбор эффективной дозы препарата, которая титруется соответственно содержанию ГР и ИРФ-I в крови. Как показывают клинические исследования, проведение предоперационной подготовки способствует уменьшению объема сердечной массы, восстановлению нормального ритма и проводимости, снижению выраженности проявлений обструктивного апное, нормализации артериального давления и показателей углеводного обмена. Эти результаты особенно важны, если принять во внимание, что кардиоваскулярные нарушения являются наиболее частой причиной развития летального исхода в периоперационном периоде.
Целью проведения вторичной медикаментозной терапии, с одной стороны, является продолжение супрессивного (антисекреторного и антипролиферативного) лечения, тогда как с другой, профилактика возможных рецидивов опухолевого роста. Изначально большие размеры опухоли, особенно с прорастанием в окружающие ткани, уменьшают вероятность ее радикального удаления и повышают риск рецидивов. Если у больных в результате нерадикальной операции заведомо сохраняется остаточная ткань, то сразу после проведения оперативного вмешательства, рекомендуется назначение аналогов соматостатина (или агонистов дофамина), сообразуясь с данными гормонального анализа и иммуногистохимического заключения.
Остается открытым вопрос относительно показаний к профилактической медикаментозной терапии у лиц молодого возраста при наличии хирургической ремиссии. В настоящее время имеется много клинических примеров, когда выжидательная послеоперационная тактика рано или поздно приводила к рецидивированию болезни. Как показывает международный опыт, в процессе оперативного удаления макроаденом гипофиза, в связи с неизбежным повреждением капсулы и менингеальных оболочек, существенно увеличивается степень инвазивности опухолевой массы и сохраняется потенциальная опасность развития рецидивов. Важным прогностическим шагом, определяющим характер дальнейшего поведения опухоли, является определение маркеров опухолевой инвазии. О склонности опухоли к инвазивному росту и рецидивирующему течению свидетельствует увеличение индекса мечения ядерного антигена Ki-67 >3%. Этот показатель является более информативным, чем наблюдаемое число митозов в удаленной опухолевой ткани. Как показывает хирургическая практика, при «недоброкачественных» аденомах с полиморфизмом ядер и митозами отмечается наибольший процент рецидивов, пик которых приходится на первые 4 года после операции. Поэтому при выявлении таких особенностей необходимо сразу после оперативного вмешательства предпринимать лучевую терапию в сочетании с назначением АС.
На наш взгляд такое профилактическое лечение показано больным гипофизарным гигантизмом и пациентам с ранним дебютом акромегалии, наличием макроаденомы гипофиза, исходной резистентностью к октреотиду, а также при наличии иммуногистохимических данных, свидетельствующих о низкодифференцированной форме опухолевой ткани и повышенном индексе пролиферации.
Таким образом, назначение аналогов соматостатина (короткого и пролонгированного действия) в качестве периоперативной фармакотерапии способствует улучшению краткосрочных и отдаленных результатов оперативного лечения больных акромегалией.
Б. Первичная медикаментозная терапия
В течение продолжительного времени основными показаниями для использования АС в качестве первичной медикаментозной терапии являлись:
1.Пери- или предоперационная подготовка (см. выше),
2.Наличие соматических противопоказаний к проведению хирургического вмешательства, или заведомая бесперспективность его проведения.
3.Отказ больного от хирургического вмешательства.
Однако в последние годы спектр показаний претерпел существенные изменения. В первую очередь это связано с благоприятными результатами проведения лекарственной терапии, успешно конкурирующими с другими методами лечения. Как показывает клинический опыт, продолжительный прием аналогов соматостатина (у пациентов, чувствительных к препарату) способствует не только достижению стойкой клинико-биохимической ремиссии, но и прогрессирующему уменьшению размеров опухоли гипофиза. В последние годы такая терапия все чаще используется у пациентов пожилого возраста, при «мягком» течении заболевания и небольших размерах опухоли гипофиза (микроаденомах). Таким образом, представленный список показаний предлагается дополнить:
- Микроаденомы гипофиза без нарушения зрительных функций у пациентов пожилого возраста при хорошей чувствительности к октреотиду и наличии положительной динамики (достижение медикаментозной ремиссии и уменьшения объема опухоли) при 6-12 месячном приеме АС пролонгированного действия.
Рекомендуется использовать АС пролонгированного действия (Сандостатин ЛАР, Соматулин Аутожель, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг). При этом предлагается дифференцированный подход, учитывающий возраст пациентов, выраженность гормональной активности, размеры опухолевой массы, а также степень чувствительности к препарату.
Как следует из наших данных, чем моложе пациент и чем выше гормональная активность, тем требуется большая доза препарата АС для достижения медикаментозной ремиссии. (Например, для пациентов моложе 40 лет рекомендуется 30-40 мг/28 дней для Сандостатина ЛАР, Октреотида-Депо, Октреотида-Лонг или 120 мг/28 дней для Соматулина Аутожеля.)
И наоборот, чем старше пациент, тем меньше необходимая доза АС для поддержания ремиссии (для больных старше 60 лет — 10мг/28 дней Сандостатина ЛАР, Октреотида-Депо, Октреотида-Лонг или 120 мг/8 недель Соматулина Аутожеля).
У чувствительных к АС больных лечение должно быть длительным под динамическим биохимическим контролем. С учетом возможности развития вторичной резистентности к АС следует активнее включать в схему лечения агонисты дофамина селективного действия (каберголин) с целью скорейшего достижения «медикаментозной аденомэктомии». При этом рекомендуемая доза каберголина (достинекса) составляет 1-3 мг в неделю.
Следует отметить, что у ряда пациентов на фоне лечения отмечается расхождение между уровнями ГР и ИРФ-I: безопасный уровень ГР при повышенном содержании ИРФ-I или наоборот, нормальный уровень ИРФ-I при сохраняющемся повышении уровня ГР. Первый вариант расхождения объясняют сохранением низкой, но постоянной тонической секреции ГР, приводящей к повышению продукции ИРФ-I. Второй вариант расхождения может быть обусловлен потерей биологической активности гормона роста на фоне проводимой терапии. Поскольку выживаемость пациентов прямо коррелирует с содержанием ИРФ-I в сыворотке крови, то в данных ситуациях именно этот показатель следует считать ведущим при оценке адекватности проводимого лечения у больных акромегалией [135].
Лечение ГР-секретирующих опухолей, резистентных к аналогам соматостатина
Следует отметить, что примерно у 30-40% больных акромегалией выявляется частичная или полная резистентность к АС, что создает дополнительные проблемы для курации. Наблюдаемые различия в чувствительности к препарату объясняются своеобразием плотности, аффинитета и экспрессии соматостатиновых и дофаминовых рецепторов в опухолевых клетках. По мнению Н. Pisarek с соавт., наблюдаемая вариабельность экспрессии отдельных подтипов ССР свидетельствует, прежде всего, о том, что соматотропиномы представляют собой разнородную группу гипофизарных опухолей с различной рецепторной экспрессией. [166].
Ряд авторов связывает наличие резистентности с патологическим изменением нативной архитектоники и нарушением синергического действия 2-го и 5-го подтипов ССР в опухолевых клетках, в основе которых могут лежать генетические или соматические аномалии [167]. К настоящему времени считается доказанным, что снижение чувствительности к АС обусловлено уменьшением экспрессии 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках, который, по мнению авторов, играет ведущую роль в ингибировании секреции ГР [168]. Более того, предполагается, что именно 2-й подтип ССР обладает антитуморогенным эффектом [169,170]. Поэтому представляется важным предварительное определение рецепторного профиля для каждой опухоли для того, чтобы использовать адекватную лечебную тактику
Попытки найти медикаментозное решение проблемы резистентности производились по 3-м направлениям: 1. Использование способа поступательной эскалации доз октреотида (ланреотида), нередко выше предельно зарегистрированных или сокращение межинекционного интервала; 2. Подключение к терапии АС антагониста рецепторов ГР – пегвисоманта; 3. Подключение к терапии АС агонистов дофаминергических рецепторов (каберголина).
- Эскалация доз АС и уменьшение интервалов между инъекциями.
Эффективность последовательного повышения доз АС (октреотида) была изучена в 4-х клинических исследованиях. Одно из них охватило 56 вновь диагностированных пациентов с акромегалией, которые к моменту включения в исследование 3 месяца получали октреотид ЛАР 20 мг раз в 28 дней [141-143]. В результате лечения 24 пациента (43%) достигли компенсации; 32-м пациентам потребовалось повышение дозы через 9 месяцев до 30 мг/28 дней. Из 32 пациентов, получавших октреотид ЛАР 30 мг/28 дн в течение 9 месяцев, 17 больных (30,3%) не достигли компенсации на дозе 30 мг и были переведены на дозу 40 мг/28 дней. Из 17 пациентов, получавших октреотид ЛАР 40 мг в течение 12 месяцев, только 6 (35,3%) достигли контроля над заболеванием по уровню ИРФ-I и ГР.
По результатам данного исследования можно сделать 3 вывода. Во-первых, у 30% больных максимально зарегистрированная доза препарата (30 мг/28 дней) оказалась неэффективной для достижения медикаментозной ремиссии, что соответствует мировой практике. Во-вторых, эскалация дозы до 40 мг/28 дней позволила достичь медикаментозной ремиссии лишь у 30% больных из резистентной группы, при этом мы не затрагиваем правовые аспекты использования незарегистрированных в России доз препарата. И, в-третьих, что представляется более тревожным: у 20% больных длительная (в течение 2-х лет) и упорная медикаментозная терапия АС так и не способствовала достижению безопасных уровней ГР и ИРФ-I и, следовательно, повышению выживаемости, что указывает на изначально ошибочную тактику лечения и упущенные возможности в реальной помощи пациентам, резистентным к АС.
В другом рандоминизированном открытом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лечения больных неконтролируемой акромегалией в течение 6 месяцев с использованием различных режимов введения препарата: октреотидом ЛАР в дозах 60 мг 1 раз в 28 дней (11 больных) или 30 мг 1 раз в 21 день (15 пациентов). Критериями включения явились снижение уровней ГР на 50 % и более и превышение возрастных и половых значений ИРФ-I при лечении октреотидом ЛАР в дозе 30 мг 1 раз в 28 дней или ланреотидом Аутожелем в дозе 120 мг в дозе 1 раз в 28 дней в течение 6 месяцев [160].
В результате обнаружено, что лечение октреотидом ЛАР в высоких дозах (60 мг/28 дней) способствовало нормализации уровней ГР у 3-х (27%), а ИРФ-I у 4-х (36%) из 11 пациентов, не поддававшихся ранее контролю максимальными рутинными дозировками октреотида или ланреотида. Вариант лечения с укорочением интервалов между инъекциями до 21 дня себя не оправдал, поскольку ни у одного из 15 пациентов не отмечалось нормализации уровня ИРФ-I. Что же касается влияния данных режимов на размеры опухолевой ткани, то оно было крайне незначительное (уменьшение на 11% в высокодозной группе и на 14% в группе с более частым введением препарата) и статистически незначимо. Более того, у одной больной из группы с более частым приемом препарата отмечался продолженный рост опухоли. Данные опросников качества жизни продемонстрировали небольшие различия в отношении подшкалы физического состояния в пользу дозировки 30 мг 1 раз в 21 день, и очень слабое различие в отношении психического статуса в пользу дозировки 60 мг 1 раз в 28 дней [171-174].
Таким образом, у основной массы пациентов значительное (запредельное) увеличение дозы не способствовало достижению желаемой медикаментозной ремиссии. Сокращение интервалов между инъекциями также не способствовало улучшению терапевтического исхода. При этом следует учитывать то обстоятельство, что сохраняющееся высокое содержание ГР (более 2,5 ммоль/л) является фактором, ассоциированным с увеличением смертности в популяции пациентов с некомпенсированной акромегалией [175-177].
Следует отметить, что на сегодняшний день в РФ для препаратов октреотида максимальной зарегистрированной дозой является 30 мг/28 дней. Назначение лечения в больших дозировках является своего рода «терапией отчаяния» в отсутствие знаний о существовании других доступных лечебных возможностей.
- Комбинация АС с пегвисомантом
Вторым вариантом фармакологического пособия при первичной резистентности является комбинация АС с антагонистом рецепторов гормона роста – пегвисомантом. В результате клинических исследований были получены обнадеживающие результаты комбинированного применения этих препаратов у пациентов, частично резистентных к АС. В итоге другого исследования отмечена нормализация уровня ИРФ-I у 18 (95%) из 19 пациентов через 42 недели после начала приема пегвисоманта. При продолжении терапии в течение 2,5 лет контроль заболевания достигнут среди 100% пациентов [156].
- Комбинация аналогов соматостатина с каберголином
Эффективность использования комбинации каберголина с аналогами соматостатина изучена в ряде клинических работ. Например, в открытом проспективном исследовании изучалось совместное применение данных препаратов у 19 пациентов акромегалией, резистентных к терапии АС. У 8 пациентов уровень пролактина был выше 15 мкг/л. При добавлении к лечению каберголина уровень ГР снизился менее 2,5 мкг/л у 4 (21%) человек, уровень ИРФ-I нормализовался у 8 (42%) пациентов. Снижение содержания, как ГР, так и ИРФ-I было отмечено у 9 (47%), уменьшение одного из параметров – у 6 (32%) пациентов, без изменений у 2 и ухудшение зафиксировано у 2-х больных. Отмечено, что конечные результаты не зависели от исходного уровня пролактина. В качестве дополнительного аргумента в пользу сочетанного использования данных препаратов приводится мнение, что октреотид, путем увеличения продолжительности транзита каберголина в тонком и толстом кишечнике, повышает биодоступность и улучшает действие каберголина. Таким образом, добавление каберголина к лечению депо-формами АС позволяет достигать нормализации уровня ИРФ-I среди 42% пациентов. С учетом большей доступности каберголина по сравнению с пегвисомантом, комбинированный алгоритм лечения может быть рассмотрен в качестве эффективного решения для пациентов, частично (или полностью) резистентных к монотерапии АС. Недавно опубликованные данные показывают, что использование каберголина не усугубляет и не способствует развитию клапанной недостаточности и дальнейшему ремоделированию миокарда.
Эффективность добавления агонистов дофамина к аналогам соматостатина пролонгированного действия также оценена в ретроспективном обзоре Шеффилдского регистра акромегалии. Установлено, что добавление АД к терапии АС позволяет достигать снижения уровня ГР на 24%, а ИРФ-I – на 35% [178].
В последние годы обсуждается вопрос относительно паллиативной резекции неоперабельной опухоли гипофиза, исходно нечувствительной к АС. Несмотря на то, что существуют работы, показывающие целесообразность такого подхода, нам не удалось подтвердить появление рецепторной чувствительности к препарату у изначально резистентных больных после проведенной резекции.
Таким образом, как показывает практика, единственным реальным решением данной проблемы, обеспечивающим достижение клинико-биохимической ремиссии, является комбинированное использование АС и пегвисоманта. Все остальные способы (эскалация доз, сокращение межинъекционного интервала, добавление агонистов дофамина, частичная аденомэктомия) не гарантируют стойкой нормализации уровня ИРФ-I и профилактики жизнеугрожающих осложнений. Потому остается надеяться на скорейшую регистрацию Сомаверта в России.
В данной главе авторы специально заострили внимание на феномене резистентности, поскольку отсутствие чувствительности к АС и агонистам дофамина является одним из независимых маркеров, характеризующих наличие низко дифференцированной агрессивной опухоли гипофиза, курация которой представляет наибольшие сложности.
К другим маркерам, указывающим на агрессивное течение опухолевого процесса, относятся:
- Молодой возраст дебюта заболевания (моложе 30 лет),
- Значительно повышенные уровни ГР и ИРФ-I в крови,
- Большие размеры опухоли с выходом за пределы турецкого седла и инвазивным распространением,
- Увеличенная скорость роста опухолевой ткани, наклонность к рецидивированию,
- Наличие слабо гранулированной, смешанной или атипичной опухоли,
- Присутствие генетических изменений (МЭН1 или AIP мутации),
- Выявление при иммуногистохимическом исследовании удаленного материала высокого индекса пролиферации (более 3%), повышенного содержания белка р53, ФРЭС.
К настоящему времени накоплено достаточно данных, свидетельствующих о том, что в патогенезе агрессивных опухолей гипофиза принимают участие первичные генетические нарушения. Так, например ГР-секретирующие опухоли с AIP-мутацией возникают, как правило, у мужчин в детском и юношеском возрасте. Опухоли характеризуются ранним дебютом, увеличенными размерами, высокой продукцией ГР, экстраселлярным распространением, сочетанной секрецией пролактина. Соматотропиномы с AIP-мутацией отличаются плохой чувствительностью к АС и нуждаются в комбинированном лечении, включая оперативное, радиологическое и химиотерапевтическое пособие.
Цитостатики
В последние годы для лечения агрессивных (неоперабельных и резистентных) опухолей стали использоваться химиотерапевтические препараты. В частности речь идет о темозоламиде (ТМЗ), являющимся МЗ- алкилирующим цитостатиком, проникающим через гемато- энцефалический барьер. Этот препарат может применяться для лечения опухолей гипофиза благодаря неспецифичности действия и низкой токсичности. Эффект ТМЗ зависит от возможности метилирования гуанина в ДНК. В настоящее время темозоломид находит свое применение при лечении злокачественных опухолей головного мозга (например, глиобластом).
К сожалению, как показывают клинические исследования, данный препарат имеет избирательный характер применения при лечении ГР-секретирующих аденом, зависящий от величины экспрессии в опухолевых клетках специфического репаративного белка MGMT, который отщепляет алкильную группу от гуанина. Чем ниже экспрессия данного белка в опухолях гипофиза, тем выше чувствительность к темозоломиду. Полностью отрицательные MGMT опухоли встречаются приблизительно в 10% случаев агрессивных аденом (окраска менее чем 10% клеток), средним уровнем экспрессии считается 10-50%, высоким уровнем — более 50%. Поэтому, прежде чем использовать ТМЗ для лечения конкретного больного в качестве вторичной терапии, необходимо провести иммуногистохимическое исследование экспрессии MGMT в удаленной опухолевой ткани для того, чтобы оценить лечебный прогноз. Низкий уровень экспрессии MGMT ассоциирован с нарушением восстановления ДНК, что является предиктором эффективности ТМЗ. При иммуногистохимическом анализе отмечается высокая гетерогенность окраски опухоли, поэтому требуется образец ткани, а не отдельные клетки, чтобы адекватно оценить степень экспресии. MGMT отрицательные опухоли лучше других отвечают на терапию ТМЗ (отмечается уменьшение объема до 80% от исходного).
В ряде клинических исследований была отмечена эффективность ТМЗ в отношении обычно летальных вариантов агрессивных и злокачественных опухолей гипофиза, при которых предшествующая медикаментозная и лучевая терапия были полностью неэффективны. К настоящему времени исследование эффективности темозоломида в лечении агрессивных опухолей гипофиза было проведено всего на 24 пациентах. Во всех исследованиях применяли ТМЗ по одинаковой схеме: 150-200 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней каждые 28 дней. По результатам лечения у 15 человек отметилась положительная динамика: сокращение объема аденомы или остановленный рост, снижение гормональной секреции, а также регресс «масс эффекта». При динамическом наблюдении пациентов отмечалась стабилизация объемов аденомы за период до 3 лет после терапии. У 8 пациентов на фоне терапии отмечался продолженный рост, из них у 1 человека препарат был отменен из-за непереносимости. Еще у 1 человека после лечения аденома переродилась в карциному.
Среди побочных эффектов препарата отмечают выраженную слабость, головную боль, головокружение.
Использование других цитостатиков (ломустина, 5-фторурацила) не привело к положительному клиническому результату [179].
Среди других лекарственных средств, потенциально пригодных для лечения агрессивных опухолей гипофиза, рассматриваются антибактериальные препараты (рапамицин, еверолимус), препараты интерферона, антитела к рецепторам ростовых факторов, однако их практическое применение зависит от результатов сравнительных клинических исследований.
Ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin) сигнальных путей. mTOR представляет собой белок, принадлежащий к протеиновому семейству фосфатидилинозитола 3-киназы-связанной киназы, который кодируется FRAP1 геном и регулирует рост, пролиферацию и выживаемость клеток, а также белковый синтез и транскрипцию. Поэтому ингибиторы mTOR путей нашли свое применение в онкологической практике.
Рапамицин (сиролимус) является антибактериальным препаратом из группы макролидов, который связываясь с цитозольным белком FKBP-12, изменяет активность тирозинкиназы и блокирует клеточную активность. Этот препарат подавляет клеточную пролиферацию и эффективен при нейроэндокринных опухолях. Аналог рапамицина – эверолимус в дозе 10 мг в день ингибирует рост опухолевой ткани как ин витро, так и ин виво. Комбинация данных препаратов с аналогами соматостатина существенно увеличивает терапевтический эффект.
Противоопухолевое действие интерферона-?, продуцируемого лейкоцитами, включает прямое влияние на процессы пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки и ангиогенез. В культурах аденоматозных клеток интерферон подавляет гормональную секрецию, усиливая действие октреотида и бромокриптина. Однако при клиническом использовании интерферона-? у нескольких больных, перенесших хирургическое вмешательство или лучевую терапию, значимого положительного эффекта не наблюдалось.
Ниже в таблице 6.1 представлены рабочие схемы комбинированного лечения исходя из размеров опухоли и чувствительности к октреотиду.
Таблица 6.1 Рабочие схемы дифференцированного комбинированного лечения акромегалии
| Чувствитель-ность к АС (ИРФ-I/ октреотид) | Размер опухоли | Лечебная стратегия |
|
НИЗКАЯ (<30%) |
МикроА МакроА |
Оперативное лечение или лучевая терапия ОЛ + АС (АД, ЛТ) или ЛТ + АС или ОЛ (ЛТ) + цитостатики |
|
СРЕДНЯЯ (30 — 60%) |
МикроА МакроА |
ОЛ или АС (6-12 мес.) + ОЛ или ЛТ + АС. ОЛ или АС (6-12 мес.) + ОЛ + АС (АД) или ЛТ + АС. При противопоказании к ОЛ — АС (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо 30 мг/28 дней или Соматулин Аутожель 120 мг/4 недели) или АС + АД (каберголин до 3,5 мг/нед.). |
|
ВЫСОКАЯ (>60%) |
МикроА
МакроА |
ОЛ или АС (6-8 мес.) + ОЛ. При противопоказании к ОЛ — АС (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо 20 мг/28 дней или Соматулин Аутожель 120 мг/6-8 недель). ОЛ + АС или АС (6-12 мес.) + ОЛ + АС. При противопоказании к ОЛ — АС (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо 30 мг/28 дней или Соматулин Аутожель 120 мг/4-6 недель). |
Пояснения к таблице: ИРФ-I/октреотид – процент снижения уровня ИРФ-I на фоне пробы с октреотидом, МикроА- микроаденома, МакроА – макроаденома, ОЛ – оперативное лечение, ЛТ – лучевая терапия, АС – аналоги соматостатина. АД – агонисты дофамина.
Отличие данного лечебного алгоритма от предыдущих состоит в том, что, помимо классических объемных характеристик аденомы, в основу принятия решения включены сведения о степени нарушения рецепторной чувствительности опухолевых клеток, указывающей на особенность морфо-функционального построения и клинического течения ГР-секретирующей опухоли гипофиза.
Как следует из данной таблицы, у больных с низкой чувствительностью к октреотиду (величиной показателя ИРФ-I/октреотид <30%), основным методом лечения является хирургическое вмешательство, либо лучевая терапия. Возможность подключения адьювантного лечения зависит от исходных размеров опухоли гипофиза. Наличие макроаденомы заведомо предполагает вторичную терапию, поскольку вероятность радикального удаления опухоли крайне низка. В этом случае конкретный вид лечения (аналоги соматостатина, агонисты дофамина, лучевая терапия) зависит от гистологического строения опухоли, митогенной активности опухолевых клеток и результатов иммуногистохимического исследования удаленного материала. При неэффективности лечебных мероприятий следует рассмотреть вопрос о химиотерапии.
Если у пациентов величина снижения уровня ИРФ-I на фоне пробы составляет промежуточную величину (от 30 до 60%), то также рекомендуется оперативное лечение. С учетом наличия небольшой рецепторной чувствительности, возможно назначение препаратов аналогов соматостатина в качестве предоперационной подготовки на срок 6-12 месяцев для улучшения соматического статуса и возможного уменьшения объема опухолевой ткани. Подключение вторичной терапии является обязательным, особенно у больных с макроаденомой гипофиза. В качестве альтернативного способа лечения возможно проведение лучевой терапии с последующим назначением препаратов АС на срок до появления лечебного эффекта. В силу низкой дифференцировки опухолевых клеток, как в первом, так и во втором случаях рекомендуется проведение динамического гормонального и инструментального (МРТ) мониторинга.
Наличие высокой чувствительности к АС (величина ИРФ-I/октреотид >60%) предполагает присутствие дифференцированной опухоли с низкой секреторной и пролиферативной активностью. Поэтому в случае наличия противопоказаний к оперативному вмешательству показано назначение аналогов соматостатина, стартовая доза которых тем выше, чем больше размеры гормональноактивной опухоли. При наличии тахифилаксии рекомендуется поступательное увеличение дозы АС и/или добавление к терапии агонистов дофамина.
При этом следует учитывать 2 обстоятельства. Во-первых, у пациентов молодого возраста (менее 50 лет) лечение должно быть более агрессивным по сравнению с больными старшего возраста. Во-вторых, не нужно забывать о феномене вторичной резистентности к АС, вызванного цитостатической направленностью действия препарата с поступательным уменьшением числа и аффинности рецепторов на поверхности опухолевых клеток. Поэтому у больных с изначально хорошей чувствительностью к октреотиду, тактически важным, на наш взгляд, представляется использование кратковременного курса лечения с высокой дозой препарата для «фармакологической резекции» опухолевой ткани, поскольку искусственное затягивание сроков лекарственной терапии в дальнейшем может привести к снижению ее эффективности.
Таким образом, известное многообразие морфологических форм ГР-секретирующих аденом, отличающихся по степени видовой дифференцировки опухолевых клеток, изначально предполагает различную рецепторную экспрессию, а, следовательно, и отличия в чувствительности к тем или иным препаратам. Поэтому, чтобы остановить сформировавшуюся порочную практику лекарственной терапии по схеме ex juvantibus (а вдруг поможет?), избежать имитации лечения и достичь скорейшей клинико-биохимической ремиссии акромегалии, необходима дальнейшая разработка прогностических маркеров, позволяющих уже на амбулаторном уровне выявлять особенности опухолевого поведения и определять адекватную лечебную стратегию [180-183].
Источник:
Пронин В.С. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Белышева Е С, М. Е. Морозова, Д. Е. Колода, С. Э. Мошенина, Е. В. Чаплыгина, Е. Л. Соркина, Е. В. Пронин, К. Ю. Жеребчикова, Н. А. Чуброва – Москва: “Гэотар- Медиа,” 2013.