Глава 4. Клинические проявления гипофизарного гигантизма и акромегалии

Следует отметить, что эти состояния представляет собой уникальную биологическую модель патоморфологического состояния организма, сформированную длительной эндогенной стимуляцией функциональной и митогенной клеточной активности с развитием генерализованного увеличения размеров внутренних органов и всего тела. Бесконтрольное умножение клеточной массы сопровождается уменьшением аффинитета и рецепторной плотности клеток и неизбежным снижением чувствительности гормонзависимых тканей к регуляторному, трофическому и стимулирующему гормональному воздействию. Важную патогенетическую роль в повышении объема клеточной массы играет и подавление апоптотических процессов, способствующее увеличению пула старых (и подвергнувшихся мутации) клеток с повышением риска развития мета- и неоплазий.

В общей картине патогенеза наблюдаемых при акромегалии осложнений, можно условно выделить 3 главные составляющие, которые необходимо учитывать при оценке степени тяжести, прогноза заболевания и выработке лечебной стратегии.

Первая из них обусловлена масс-эффектом, то есть  непосредственным воздействием увеличивающейся в объеме опухоли гипофиза на окружающие ткани с развитием парциальной тропной недостаточности, интракраниальной компрессии, неврологических, зрительных и сосудистых нарушений.

Вторая группа осложнений, является отражением продолжительного гормонального воздействия (активации ГР/ИРФ-оси и, ряде случаев, — в сочетании с гиперпродукцией пролактина и других тропных гормонов) на все клеточные и межклеточные системы организма. Следствием длительной эндогенной стимуляции функциональной и пролиферативной клеточной активности является развитие генерализованного пролиферативного синдрома, сопровождающегося снижением аффинитета и рецепторной плотности клеток с развитием видовой деспециализации и прогрессирующим  снижением чувствительности гормонозависимых тканей к регуляторному, трофическому и стимулирующему гормональному воздействию. Потеря видовой специализации тканей является дополнительным патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию полиорганных и обменных нарушений, а также развитию гиперпластических процессов, сохраняющих свою клиническую значимость и после нормализации содержания ГР и ИРФ-I в крови.

Определенную специфику в клиническую картину заболевания привносит сочетанная (наряду с секрецией ГР) продукция опухолью гипофиза пролактина и других тропных гормонов, вызывающих развитие признаков гиперпролактинемического гипогонадизма, центрального гипертиреоза и других функциональных нарушений.

И наконец, в-третьих, нельзя исключать ятрогенный генез осложнений, обусловленный неадекватным хирургическим вмешательством или лучевой терапией, с развитием парциальной или тотальной гипофизарной недостаточности, зрительных, неврологических и соматических нарушений. Даже при использовании наиболее щадящего —  медикаментозного метода лечения у больных могут наблюдаться нежелательные явления, требующие привлечения дополнительных коррегирующих средств. Следует отметить, что, благодаря совершенствованию способов оперативного и лучевого лечения, процент ятрогенных нарушений поступательно снижается, хотя и остается высоким у больных с эндоэкстраселлярной инвазивной макроаденомой гипофиза.

В свете сказанного, увеличение размеров опухоли гипофиза является лишь одной из составляющих заболевания, с которой, при небольших размерах аденомы и отсутствии признаков интракраниальной компрессии, в принципе, можно было бы и смириться. Более серьезным при этой патологии является развитие необратимого пролиферативного синдрома, приводящего к структурным деформациям, системным нарушениям и неопластическим процессам. Именно он является причиной развития полиорганной недостаточности, ранней инвалидизации и низкой выживаемости пациентов. Причем даже при достижении клинико-биохимической ремиссии основного заболевания.

Ниже представлены наиболее часто регистрируемые жалобы и симптомы заболевания. Табл.4.1 и 4.2

Таблица 4.1 Распространенность симптомов акромегалии

Более 60%	30-60%	Менее 30%
Деформация лицевого скелета	Нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция	Снижение либидо
Укрупнение оконечностей	Головная боль	Депрессия
Увеличение мягких тканей	Артриты	Карпальный туннельный синдром
Повышенная потливость	Астения, слабость	Дневная сонливость
Появление низкого, грубого голоса	Периферическая нейропатия	Миопатия
Отечность лица и рук	Парестезии	Ускоренный рост волос, гирсутизм
	Нарушение зрения	Дыхательная дисфункция, одышка
		Галакторея

 

Таблица 4.2 Клинические признаки и симптомы акромегалии

Поражение кожи и мягких тканей	Утолщение и складчатость кожи, увеличение числа потовых и сальных желез, себорея, угри, папилломатоз, гирсутизм
Кардиоваскулярные нарушения	Акромегалическая кардиомиопатия, аритмии, клапанные нарушения, артериальная гипертензия, атеросклероз
Респираторные       нарушения	Синдром апное сна, рестриктивные заболевания
Скелетные нарушения	Фронтальный гиперостоз, прогнатизм, диастема, патология височно-нижнечелюстного сустава, остеоартропатия, дорзальный кифоз, изменения минеральной плотности костной ткани
Поражения центральной и периферической нервной системы	Сужение полей зрения, признаки интракраниальной компрессии, парез черепно-мозговых нервов, синдром запястного канала, радикулопатия, проксимальная миопатия
Эндокринные и обменные нарушения	Парциальная гипофизарная недостаточность, нарушение менструального цикла, лакторея, эректильная дисфункция, нарушение углеводного обмена (НТГ, сахарный диабет), гиперкальциурия с уролитиазом, холелитиаз
Доброкачественные и злокачественные неоплазии	Узловой (смешанный) зоб, миомы матки, полипы кишечника, фиброзно-кистозная мастопатия, злокачественные поражения молочных желез, щитовидной железы, толстого кишечника и т.д.
Масс-эффект	Признаки интраселлярной и интракраниальной компрессии (парциальная гипофизарная недостаточность, хиазмальный синдром, нарушение функции глазодвигательных нервов, окклюзионная гидроцефалия

Клинический симптомокомплекс заболевания у конкретного пациента зависит от уровня ГР и ИРФ-I, возраста, размера и направленности роста опухоли, а также длительности активной стадии. При агрессивном и длительном течении заболевания отмечается заметное изменение черт лица, вызванное укрупнением надбровных дуг и скуловых костей, ускоренным ростом верхней и особенно нижней челюстей с развитием прогнатизма, диастемы и малокклюзии, увеличением размеров мягких тканей лица (губ, носа, ушей) и языка. Увеличенный в размерах язык с трудом помещается во рту и затрудняет речь больного. Из-за утолщения голосовых складок голос у больных низкий, грубый, часто хриплый. Наблюдается увеличение окружности головы, расширение и утолщение конечностей: «сигарообразные» пальцы, «ластообразные» кисти и стопы. Обычно данные фенотипические изменения формируются спустя 5-10 лет после начала заболевания. Вместе с тем, следует отметить, что у пациентов с поздним дебютом и при мягком течении акромегалии характерные внешние проявления могут быть не столь заметными. (Рис 4.2.,4.3)

Рис. 4.2. Внешний вид больного акромегалией.

Рис.4.3. Увеличение размеров нижней челюсти у больного акромегалией.

 

Рис. 4.4. Кисть и стопа больного акромегалией в сравнении с нормой.

 

Рис. 4.5. Кожные складки на волосистой части головы.

 

При акромегалии кожа влажная, плотная, утолщенная с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы (cutis vertices gyrata). В области  складок и в местах повышенного трения кожи отмечается гиперпигментация. Нередко выявляются гипертрихоз, гирсутизм, acanthosis nigricans (вследствие накопления в коже жидкости и экстраклеточного матрикса). В 60-80% случаев избыточное образование сальных и потовых желез, способствует повышенной потливости, развитию жирной себореи, псориаза, acne vulgaris, что обусловливает появление специфического неприятного запаха тела (особенно в ночное время). Утолщение кожных покровов связано с отеком и отложением в папиллярной зоне и верхней ретикулярной дерме гидрофильных глюкозаминогликанов, гиалуроновой кислоты и хондроитина-4. Присутствующие на коже множественные папилломы и кондиломы могут служить признаками наличия кишечных полипов. В одной трети случаев у больных диагносцируется болезнь Рейно.

Внешний облик больного отличается увеличением тощей массы тела в сочетании с уменьшением подкожно-жировой клетчатки. Первично возникающая гипертрофия мышечной ткани в последующем сменяется развитием проксимальной миопатии. Больных беспокоят слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Патогномоничным для акромегалии является увеличение клеточной массы всех внутренних органов (спланхномегалия). Отмечается макроглоссия, узловой (смешанный) зоб, гепатомегалия, спленомегалия и т.п. По мере развития заболевания происходит поступательное замещение функционально-активной клеточной массы органов на соединительную ткань с развитием диффузных склеротических изменений (кардиосклероз, пневмосклероз, цирроз печени, фиброз поджелудочной железы и т.д.) Формируются сочетанные суставные, кардиоваскуляторные, респираторные и метаболические осложнения, определяющие на прогноз акромегалии. Ниже представлены результаты обследования 264-х больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом (65 мужчин и 199 женщин).

Масс-эффект

В большинстве случаев причиной акромегалии является СТГ-продуцирующая аденома гипофиза (чистая или смешанная). (Рис.4.5) Возникающая (по мере увеличения объема опухолевой массы) интраселлярная компрессия приводит к формированию парциальной гипофизарной недостаточности с развитием вторичного гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма, а также несахарного диабета. Признаки гипопитуитаризма наблюдаются у 40% больных акромегалией.

Рис. 4.6. Эндо-супраселлярная макроаденома гипофиза.

 

У женщин вторичный гипогонадизм проявляется нарушением менструального цикла по типу олиго- и аменореи, галактореей, бесплодием, у мужчин – гинекомастией, снижением либидо, эректильной дисфункцией. (Причиной этих нарушений является недостаток продукции гонадотропинов или возникающий при смешанных опухолях синдром гиперпролактинемии.) Гиперпролактинемия (с наличием или отсутствием галактореи) развивается примерно у 30% пациентов вследствие сдавления гипофизарной ножки или наличия смешанной (ГР- пролактинсекретирующей) опухоли гипофиза.

Вторичный гипотиреоз отмечается у 15-25% больных. Его клиническими признаками являются сонливость, вялость, адинамия, снижение умственной и физической активности, нарушение толерантности к холоду. Появляются сухость и бледность кожных покровов, развивается атония ЖКТ с запорами, часто возникает анемия.

Вторичный гипокортицизм проявляется общей слабостью, адинамией, снижением сопротивляемости к интеркуррентным инфекциям, наклонностью к гипогликемическим реакциям. У женщин прекращение секреции надпочечниковых андрогенов способствует снижению либидо и исчезновению подмышечного и лобкового оволосения.

Несахарный диабет характеризуется частым и обильным мочеиспусканием, сухостью во рту, жаждой, потребностью в приеме большого количества жидкости, низкой относительной плотностью мочи.

Выход опухоли за пределы турецкого седла сопровождается широким спектром неврологических, сосудистых и функциональных отклонений, характер которых определяется направлением опухолевого роста.

• супраселлярное распространение со сдавлением зрительных нервов или их перекреста проявляется развитием хиазмального синдрома, проявляющегося моно- или битемпоральной гемианопсией, прогрессирующим сужением полей зрения, отеком и атрофией дисков зрительных нервов, (Рис.4.7, 4.8.)

 Рис. 4.7. Битемпоральная гемианопсия

 

Рис. 4.8. Прогрессирующие зрительные нарушения у больной с хиазмальным синдромом.

 

• параселлярное распространение аденомы с прорастанием в кавернозные синусы проявляется поражением III-VI пар черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой анальгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха,
• инфраселлярное распространение аденомы приводит к разрушению дна турецкого седла и прорастанию опухоли в пазуху клиновидной кости, решетчатые пазухи может сопровождаться чувством заложенности носа и истечением из носа цереброспинальной жидкости (ликвореей).
• прорастание аденомы в третий желудочек может вызывать окклюзионную гидроцефалию и несахарный диабет,
• опухолевая компрессия гипоталамуса и вышележащих отделов ЦНС с нарушением гемо- и ликвородинамики сопровождается появлением аносмии, диэнцефальной эпилепсии, лихорадки, изменений пищевого поведения, формулы сна и бодрствования,
• При поражении височных долей наблюдаются сложные парциальные припадки, при поражении лобных долей – характерные изменения интеллекта и личности, а при локализации опухоли в задней ямке — стволовые нарушения.
• Повышение внутричерепного давления и/или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей опухолью обуславливает развитие краниалгий, которые иногда носят упорный характер, доводя больного до исступления. Как правило, головная боль локализуется в лобной, височной, позадиглазничной областях, обычно тупая, не сопровождающаяся тошнотой, не зависящая от положения тела и не всегда снимающаяся аналгезирующими средствами.

Как показали результаты проведенного исследования, объем опухоли гипофиза является независимым прогностическим признаком, тесно связанным с развитием зрительных нарушений и парциальной гипофизарной недостаточности. Наиболее выраженные признаки интраселлярного и интракраниального компрессионного синдрома наблюдаются у пациентов с ранним дебютом акромегалии. Также в младшей возрастной группе чаще регистрируются смешанные опухоли, секретирующие ГР и пролактин (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы).

Гендерные различия проявляются в более частом развитии хиазмального синдрома и парциальной гипофизарной недостаточности у мужчин по сравнению с женщинами, что указывает на более агрессивное течение опухолевого процесса у мужчин. У женщин чаще выявляются смешанные (ГР-пролактинсекретирующие) опухоли, составляя в соотношении с мужчинами 3:1.

Дыхательные расстройства

На долю фатальной респираторной недостаточности приходится 25% всех смертельных случаев, зарегистрированных при акромегалии, что  в три раза превышает популяционные показатели (19). Среди причин, лежащих в основе респираторных нарушений при акромегалии, следует отметить утолщение языка, мягких тканей и мышц глотки, увеличение лицевого скелета со значительным выступанием вперед нижней челюсти (прогнатизм), объема щитовидной и слюнных желез, деформацию позвоночника и повышение регидности грудной клетки, дисфункцию дыхательной мускулатуры, увеличение объема и снижение эластичности легочной ткани. Характерным является наличие эмфиземы легких и пневмосклероза. Сочетание этих анатомических изменений приводит к сужению просвета дыхательных путей, развитию обструктивных ночных апное, хронической гипоксии и рестриктивным легочным заболеваниям. (Таблица 4.3.).

Таблица 4.3. Морфологические и функциональные изменения верхних и нижних дыхательных путей, грудной клетки и легких у пациентов с акромегалией.

Область	Патологические изменения	Клиника
Краниофарингеальная область и верхние дыхательные пути
Мягкие ткани и мышцы	Макроглоссия Набухание / удлинение мягкого неба	Нарушение воздушного потока
	Набухание / разрушение стенки глотки	Обструктивное апноэ сна
	Утолщениеистинных и ложныхголосовых связок	Ночной храп
Кости	Чрезмерный рост нижней и верхней челюсти	Фрагментированный сон
	Выступ нижней челюсти	Дневная сонливость
	Заднехвостовые вращениянижней челюсти	Утренняя сонливость
Органы	Рост щитовидной железы	Утренние головные боли
	Гиперплазия подчелюстной слюнной железы
Шейно-грудной и нижний респираторный отделы
Мягкие ткани и мышцы	Сужение просвета дыхательных путей
	Дисфункция дыхательных мышц	Нарушение воздушного потока
Хрящи и кости	Увеличение /удлинениетел позвонков	Оссификация грудной клетки
	Утолщение шейных межпозвоночныхдисков	Нарушение дыхательных движений
	Разряжение плотности межпозвоночных дисков	Нарушение работы дыхательных мышц
	Грудной кифосколиоз позвоночника	Короткое время вдоха
	Удлинение и дивергенция ребра	Эмфизема
Органы	Увеличение объема и растяжимости легких	Бронхоэктазы

Синдром апноэ сна представляет собой рецидивирующее прекращение (апноэ) или уменьшение (гипопноэ) легочной вентиляции, продолжительностью более 10 секунд, во время сна. Чаще у больных продолжительность апноэ составляет 20-30 секунд, хотя в тяжёлых случаях может достигать 2-3 минут и занимать до 60 % общего времени ночного сна. При регулярных апноэ (обычно не менее 10-15 в течение часа) возникает синдром апноэ во сне с нарушением структуры сна, громким храпом и дневной сонливостью, ухудшением памяти и интеллекта, жалобами на снижение работоспособности и постоянную усталость.  Данное явление встречается у 60% пациентов без подозрения и 93% пациентов с подозрением на апноэ сна. Отмечены гендерные различия: у мужчин синдром апноэ сна встречается в 3 раза чаще, чем у женщин.

Синдром подразделяется на центральную, обструктивную и смешанную формы. Центральная форма наблюдается при полной или частичной блокаде прохождения импульсов от дыхательного центра головного мозга к дыхательным мышцам (диафрагме). Дыхательные мышцы перестают сокращаться, процесс дыхания останавливается. Эта форма апноэ встречается при некоторых неврологических и сердечно-сосудистых расстройствах.

При акромегалии чаще наблюдается обструктивная форма апноэ сна, обусловленная анатомическим сужением верхних дыхательных путей (см. таблицу). При апноэ длительностью более 10 секунд возникает состояние гипоксии и гиперкапнии с метаболическим ацидозом, причем выраженность этих изменений увеличивается по мере нарастания длительности апноэ. У больных обструктивными апноэ не происходит снижения артериального давления во время сна. Напротив, во время эпизода апноэ АД резко повышается. В связи с этим, обструктивные апноэ во сне являются фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы: АГ, ишемической болезни сердца, инсульта. В некоторых случаях (до 10 %) при обструктивных апноэ развивается лёгочная гипертензия с правожелудочковой недостаточностью, хронической гиперкапнией и гипоксией, связанными с ослаблением нервной импульсации в дыхательной мускулатуре или генерализованной бронхиальной обструкцией. (Рис.4.9)

Рис. 4.9. Проведение кардиореспираторного мониторирования.

 

Нередко течение акромегалии осложняется развитием дыхательной дисфункции, обусловленной деформацией грудной клетки и нарушением функции дыхательных мышц. Из-за изменений в позвоночной и реберной морфологии у больных развивается бочкообразная грудная клетка. Прогрессирующий кифосколиоз приводит к развитию рестриктивных легочных заболеваний. Эти патоанатомические изменения ограничивают биомеханику грудной клетки и ухудшают функциональную активность дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы).

Кардиоваскулярные нарушения наблюдаются у 60% больных акромегалией. Повышенный уровень ГР, артериальная гипертензия и кардиопатия оказывают негативное влияние на продолжительность жизни при акромегалии. И потому контроль ГР, артериальной гипертензии и акромегалической кардиомиопатии является основным условием для снижения смертности больных.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия (АГ) у больных акромегалией встречается в 4-5 раз чаще, чем в популяции. Она выявляется у 20-50% больных, причем степень ее выраженности напрямую коррелирует с длительностью заболевания, уровнем ГР и паспортным возрастом. В патогенезе АГ при акромегалии принимают участие несколько факторов: хроническая гиперволемия,  увеличение сердечного выброса, снижение продукции предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальная дисфункция с повышением сосудистого тонуса, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Вследствие повышенной реабсорбции натрия в дистальных канальцах почек объем плазмы на 10-40% превышает нормальные показатели. Кроме того, ночная гипертония может быть следствием эпизодов апноэ во сне,  которые нередко встречаются при акромегалии. В отличие от прежних представлений, активизация ренин-ангиотензин-альдостероновой оси, а также симпатической системы не являются ведущими в патогенезе АГ.

В нашей выборке артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 59% (156/264) больных. В 1-й группе АГ выявлена в 41% (33/80), во 2-й группе – в 68% (88/130), в 3-й группе – в 90% (45/50) случаев (p^1-2,3<0,001, p^2-3=0,003). Наличие статистической значимости свидетельствует в пользу большей выраженности АГ у больных старшего возраста. Причем это касается как распространенности, так и тяжести АГ. Особенности суточной динамики АД, проявлялись отсутствием ночного снижения величин САД и ДАД, а, в ряде случаев, — парадоксальным их повышением в ночные часы.

Независимыми прогностическими маркерами развития АГ при акромегалии являются: паспортный возраст, большая длительность активной стадии, высокое содержание ГР в крови (коэффициенты регрессии «бета» составляют: 0,48; 0,44; 0,26; соответственно, p<0,001). Ремиссия основного заболевания способствовала нормализации показателей АД только у пациентов 1-й группы, тогда как у больных 3-й группы медикаментозная компенсация не коррелировала с нормализацией АД, что указывает на более сложный патогенез развития АГ у больных старших возрастных групп.

Таким образом, патогенез АГ при акромегалии представляется сложным. Помимо известных нозологических причин — повышенного уровня ГР и увеличенной длительности активной стадии, в развитии данного осложнения также принимают участие традиционные для формирования АГ факторы, такие как возраст пациентов, ИМТ, а также известные факторы сердечно-сосудистого риска. При стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений в соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов установлено, что большинство обследованных пациентов относятся к категории высокого и очень высокого риска. Неблагоприятный прогноз обусловлен, помимо степени повышения АД, большой распространенностью факторов риска, высокой частотой поражения органов мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний. (Рис.4.10)

Рис. 4.10. Распространенность факторов, влияющих на общий сердечно-сосудистый риск, у больных акромегалией с артериальной гипертонией.

В результате проведенного анализа можно сделать три вывода. Во-первых, ремиссия основного заболевания сопровождается уменьшением суммарного сердечно-сосудистого риска. Во-вторых, нормализация уровня ГР у больных с ранним дебютом заболевания является достаточным условием для восстановления нормальных величин артериального давления. В-третьих, пациенты старшей возрастной группы, достигшие клинико-биохимической ремиссии основного заболевания, будут нуждаться в продолжении гипотензивной терапии с необходимостью коррекции не только АД, но и факторов риска.

Акромегалическая кардиомиопатия

Поражение сердца при акромегалии характеризуется специфическими структурными изменениями, проявляющимися, прежде всего, бивентрикулярной концентрической гипертрофией миокарда (преимущественно межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка) без дилятации полостей. Распространенность гипертрофии миокарда по данным эхокардиографии составляет 54% у пациентов младше 40 лет и длительностью акромегалии 3-7 лет, и 72% у пациентов 41-60 лет с длительностью заболевания 5-15 лет. При большей длительности акромегалии и у более пожилых пациентов ее частота доходит до 90%. Зависимость от возраста может объясняться, как большей продолжительностью активной стадии основного заболевания, так и возможным вкладом в развитие кардиомиопатии таких частых сопутствующих заболеваний, как артериальная гипертония, сахарный диабет, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне. Тем не менее, гипертрофия миокарда при акромегалии может развиваться при отсутствии АГ, а также у пациентов моложе 30 лет с предположительно коротким анамнезом заболевания, что свидетельствует о непосредственном влиянии ГР на клетки миокарда. Таким образом, кардиомиопатия является относительно ранним осложнением акромегалии, прогрессирующим  пропорционально длительности заболевания. С помощью эхокардиографических и изотопных исследований у больных акромегалией выявлено нарушение диастолической функции (уменьшение наполнения левого и правого желудочков), что связано с нарушенной релаксацией миокарда, обусловленной отеком и фиброзом ткани желудочков.

С увеличением камер сердца у больных акромегалией возникают клапанные нарушения, выраженность которых коррелирует с длительностью активной стадии. Присоединение клапанной недостаточности, носящей необратимый характер, способствует дальнейшему прогрессированию кардиальной несостоятельности и ухудшению прогноза заболевания.

В зависимости от характера функциональных изменений и клинических проявлений выделяют три этапа развития кардиомиопатии: 1) гиперкинетический синдром с  увеличением сердечного выброса и склонностью к тахикардии; 2) диастолическая дисфункция и снижение толерантности к физической нагрузке; 3) нарушение систолической функции и клинические признаки сердечной недостаточности.

На ранних стадиях заболевания основные морфофункциональные изменения связаны с гиперреактивностью миокарда на фоне опосредованного рецепторами ГР и ИРФ-I повышения внутриклеточной концентрации кальция. Хроническая гиперпродукция ГР и ИРФ-I приводит к развитию гипертрофии миокарда, преимущественно за счет образования новых параллельных саркомеров и  относительно небольшого увеличения размера кардиомиоцитов. Другой характерной особенностью акромегалической кардиомиопатии является интерстициальный фиброз. При аутопсии и биопсии миокарда его выраженность у больных акромегалией была в 8 раз выше, чем у пациентов с митральным стенозом. Кардиальный фиброз и как следствие нарушение эластических свойств миокарда сопровождаются увеличением времени изоволюмического расслабления левого желудочка. На допплерограммах трансмитрального и транстрикуспидального потоков выявляется замедление раннего диастолического наполнения желудочков, что обозначают термином диастолическая дисфункция. Это нарушение в течение продолжительного времени остается бессимптомным и выявляется только при дозированной физиической нагрузке. На момент постановки диагноза акромегалии диастолическую дисфункцию обнаруживают приблизительно у трети пациентов, при этом нарушение систолической функции  наблюдается менее, чем в 1% случаев.

Длительное отсутствие ремиссии основного заболевания способствует дальнейшему изменению архитектоники миокарда за счет накопления экстрацеллюлярного коллагена и дезорганизации миофибрилл. При гистологических исследованиях выявляют мононуклеарную инфильтрацию миокарда, вследствие значительного увеличения (приблизительно в 450 раз) апоптоза кардиомиоцитов. В конечном итоге это приводит к нарушению систолической функции. Количество интерстициальных фибробластов и выраженность апоптоза в биоптатах миокарда, полученных при катетеризации сердца, обратно пропорциональны величине сердечного выброса. И если в дебюте заболевания систолическая функция остается сохранной, а нарушения сократимости выявляются лишь в ходе нагрузочного тестирования, то по мере прогрессирования заболевания снижение фракции выброса наблюдается и в покое. Клинически это проявляется в поступательном уменьшении кардиальной функции: от незначительного снижения физической работоспособности до развернутой картины сердечной недостаточности. Согласно литературным данным, признаки хронической сердечной недостаточности выявляются у 3-10% больных с впервые диагностированной акромегалией.

Наличие сопутствующей патологии — артериальной гипертензии, тиреотоксикоза, различных метаболических нарушений, а также общих сердечно-сосудистых факторов риска, таких как курение, наследственность и дислипидемия может ускорить прогрессирование кардиомиопатии. Одним из наиболее значимых отягощающих факторов гипертрофии миокарда является системная артериальная гипертензия. Во многих исследованиях показано, что гипертрофия миокарда при акромегалии чаще встречается у пациентов с гипертонией, а высокое диастолическое давление является независимым предиктором гипертрофии миокарда.

Эффективное лечение основного заболевания способствует улучшению кардиоваскулярных параметров. Чем моложе пациент и чем короче длительность заболевания, тем быстрее происходит нормализация нарушенных функций (диастолической дисфункции, гипертрофии миокарда, систолической дисфункции). Напротив, в случае развития дилатационной застойной сердечной недостаточности систолическая функция на фоне лечения может кратковременно улучшаться, позволяя некоторым пациентам избежать срочной трансплантации сердца, однако долговременный прогноз остается негативным. Смертность в течение ближайших 5 лет составляет 37%.

Аритмии, как проявление электрической нестабильности миокарда, в особенности желудочковая эктопия высоких градаций, ассоциируются с плохим прогнозом.  На момент манифестации акромегалии у 40% пациентов (против 12% в контроле) уже имеются те или иные нарушения ритма, выявляемые в покое при стандартной электрокардиографии и суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру или стресс-индуцируемые  при проведении нагрузочных проб. Наиболее вероятными причинами их возникновения является ремоделирование миокарда, гипертрофия и фиброз ткани. Большинство нарушений ритма носит субклинический характер и сохраняется, несмотря на успешное лечение акромегалии. Желудочковую экстрасистолию чаще выявляли при длительном анамнезе акромегалии, тяжесть которой зависит от выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка. Отмечено, что частота и тяжесть желудочковых нарушений ритма достоверно выше у пациентов с акромегалией по сравнению с контрольной группой.

При изучении аритмогенной готовности миокарда с использованием метода поздних потенциалов было установлено, что у пациентов с акромегалией поздние потенциалы выявляются достоверно чаще, чем  в контрольной группе (22.9% vs. 2.9%, p=0.001). Их наличие достоверно коррелировало с тяжестью желудочковой экстрасистолии по шкале Lown. Похожие результаты получены в исследовании Hermann и соавт., аритмогенная готовность наблюдалась у 23% больных акромегалией и полностью отсутствовала в контрольной группе. Обращает на себя внимание, что частота выявления поздних потенциалов была существенно выше у пациентов с активной стадией акромегалии по сравнению с ремиссией (56% vs. 6%, p=0.001).  При акромегалии отмечается увеличение длительности интервала QT связано с повышением вероятности желудочковых тахиаритмии  и внезапной смерти независимо от наличия структурных изменений сердца (кардиомиопатии) и традиционных факторов сердечно-сосудистого риска.

При комплексной оценке риска сердечно-сосудистых событий по фрамингемской шкале средний риск (6-20%) наблюдался у 27-31% пациентов, а высокий (более 20%) — у 2-5% больных. Замечено, что с увеличением продолжительности заболевания повышается доля пациентов со средним и высоким риском, что, отчасти, может быть обусловлено и геронтологическими причинами.

Современные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как маркеры системного воспаления и тромбогенеза, еще недостаточно изучены у больных акромегалией. Тем не менее, имеются исследования, указывающие на их повышение в активной стадии акромегалии. Так, содержание гомоцистеина достоверно выше в группе пациентов с уровнем ГР более 2,5 нг/мл на фоне проведения ОГТТ (18.2±4.99 vs. 12.85±4.47 мкмоль/л, р=0,05). Похожие результаты были получены и для фибриногена, уровень которого был почти вдвое выше у пациентов с акромегалией чем в контрольной группе (4.0±0.9 vs. 2.4±0.5 г/л, р<0.001). Концентрация фибриногена плазмы напрямую зависела от уровня ИРФ-I (r=0.55, p<0.05).

Атеросклеротическое поражение сосудов

Выраженность факторов риска при акромегалии является предпосылкой для активного развития атеросклероза, однако, как показывает ряд исследований, степень атеросклеротического процесса у данной категории больных значительно меньше, чем ожидалось, что объясняют протективными свойствами ИРФ-I в отношении атерогенеза.

Соотношение интима/медиа у пациентов с акромегалией было выше, чем в контрольной группе, хотя частота диагностически значимых стенозов сонных артерий существенно не отличалась. Отмечено, что увеличение соотношения интима-медиа у больных акромегалией, вероятно, является следствием инсулинорезистентности, так как тесно связано с повышенным уровнем инсулина. Высказывались предположения, о большей вовлеченности в атеросклеротический процесс дистального сосудистого русла, чем магистральных артерий. Имеются работы доказывающие изменения микроциркуляции при акромегалии, однако их характер до конца не изучен.

Поражение коронарного русла при акромегалии изучено недостаточно. Повышение коронарного кальция по шкале Агатстона выявляли у 23% обследованных пациентов с акромегалией, причем степень коронарного атеросклероза не зависела от продолжительности заболевания, а ассоциировалась  с наличием сахарного диабета и АГ. На основании результатов  аутопсии сообщается о наличии коронарного атеросклероза у 19% пациентов с длительным анамнезом акромегалии.

Заболеваемость  инфарктом миокарда у больных акромегалией составляет 6-8%, что по данным эпидемиологических исследований сравнимо или лишь немногим превосходит таковую в общей популяции для соответствующей возрастной группы. Однако следует отметить, что речь идет о пациентах с акромегалией, находившихся под строгим врачебным наблюдением и получавших эффективное лечение не только акромегалии, но и ее осложнений. В финской популяции согласно национальному регистру акромегалии инфаркт миокарда был причиной смерти 23% пациентов.

В нашей выборке гипертрофия миокарда была выявлена у 76% (112/147) больных. Обнаружена умеренная прямая корреляция между ИММЛЖ и паспортным возрастом пациентов (r=0,34; p<0,001), возрастом диагноза акромегалии (r=0,21; p=0,010), ДАС (r=0,29; p<0,001), длительностью ЛП (r=0,16; p=0,040), величиной САД (r=0,28; p<0,001) и ДАД (r=0,25; p=0,002).

Как показал регрессионный анализ, в круг прогностических признаков, негативно влияющих на развитие акромегалической миокардиодистрофии, следует включить повышенное содержание ГР и ИРФ-I в крови, АГ, увеличенный ИМТ, пожилой возраст пациентов, нарушение липидного обмена. Ведущими маркерами, влияющими на гипертрофию миокарда у больных акромегалией с ранним дебютом заболевания, являются: содержание ИРФ-I в крови и ИМТ. У пациентов с поздним дебютом заболевания в генезе кардиальных нарушений, помимо повышенного уровня ГР, принимают участие и другие факторы: пожилой возраст, АГ, увеличенный ИМТ. Гендерные различия проявляются в раннем и более выраженном развитии кардиомиопатии у мужчин по сравнению с женщинами.

Поражение периферической нервной системы

Проявляются потерей тактильной и болевой чувствительности пальцев рук, развитием парестезий, что обусловлено отеком и сдавлением срединного нерва в карпальном туннеле, а также сегментарной демиелинизацией периферических нервов. Распространенность карпального туннельного синдрома при акромегалии составляет 20-50%, в то время как при исследовании нервной проводимости у абсолютного большинства пациентов выявляется наличие субклинических аномалий. При МРТ у пациентов с симптомами нейропатии выявлено увеличение размера срединного нерва и повышение интенсивности сигнала, что обусловлено его отеком и повреждением миелиновых оболочек. Вместе с тем, в патогенезе карпального синдрома принимают участие и другие механизмы: увеличение соединительной ткани внутри карпального канала, наличие костных или синовиальных разрастаний запястных костей, увеличение внеклеточной жидкости в самом канале с демиелинизацией шванновских клеток. Статистически значимой корреляции между содержанием ГР, ИФР-1, продолжительностью акромегалии и наличием карпального туннельного синдрома не обнаружено, однако отмечается снижение отечности срединного нерва по мере нормализации уровней ГР и ИФР-1 в крови. В ряде случаев у больных с активной акромегалией наблюдаются парестезии и синдром беспокойных ног, которые могут приводить к нарушению сна, дневной сонливости и снижению качества жизни.

Метаболические нарушения

Физиологическое действие ГР направлено на повышение уровня глюкозы в крови и активизацию липолитических процессов с гидролитическим расщеплением триглицеридов на свободные жирные кислоты и глицерол. Избыток ГР способствует развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. До тех пор, пока ?-клетки сохраняют способность поддержания компенсаторной гиперинсулинемии, толерантность к глюкозе остается в норме. Однако прогрессирующее истощение инсулярного аппарата приводит к манифестации сахарного диабета. Нарушение толерантности к углеводам  при акромегалии наблюдается у 50-60% больных, тогда как манифестный сахарный диабет встречается в 25-40% случаев. Отмечается прямая корреляция между инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и акромегалической кардиомиопатией.

В нашей выборке наличие нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета выявлено у 37% больных (98/264). Из них у 28 пациентов (5 м и 23 ж) диагностирована НТГ, у 70 (13 м и 57 ж) – сахарный диабет. В 1-й группе их число составило 25% (20/80), во 2-й –  47% (62/132), в 3-й – 32% (16/50); (p^1-2=0,0017, p^1-3=0,38, p^2-3=0,07). Обнаружена корреляционная связь между показателем гликированного гемоглобина, выраженностью САД (r=0,29), ДАД (r=0,52) и ИММЛЖ (r=0,42); (p<0,001), что указывает на участие нарушенного углеводного обмена в патогенезе сердечно-сосудистых нарушений у больных акромегалией.

Патология фосфорно-кальциевого обмена проявляется гиперкальциурией и повышением уровня неорганического фосфора в крови. Это является следствием прямого стимулирующего действия ГР и ИРФ-I на реабсорбцию неорганического фосфора в почечных канальцах. Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через желудочно-кишечный тракт благодаря повышению продукции паратгормона. Наличие гиперкальциемии позволяет предположить гиперпаратиреоз и возможное наличие синдрома МЭН 1. Описано сочетание акромегалии с третичным гиперпаратиреозом и паратиреоидной аденомой. У 10% больных наблюдается нефролитиаз.

Акромегалическая остеоартропатия

Краниофациальные изменения

Избыточная активизация ГР/ИРФ-I оси способствует периостальному окостенению с увеличением размеров костей скелета. Это проявляется увеличением окружности головы, надбровных дуг, скуловых костей, гипертрофией костей носа. Выступание вперед нижней челюсти (прогнатизм) сопровождается нарушением прикуса, диастемой и артрозоартритом височнонижнечелюстного сустава. На краниограммах отмечается утолщение краниального свода и костных структур, фронтальный внутренний гиперостоз, утолщение стенок турецкого седла с гипертрофией клиновидных остростков. Увеличение придаточных пазух (особенно фронтальных) и гипертрофия гортани способствует формированию низкого резонансного голоса.

Конечности

В отличие гигантизма с характерным удлинением дистальных отделов конечностей и ускорением продольного роста, у больных акромегалией наблюдается существенное увеличение поперечных размеров кистей и стоп, внешний вид которых напоминает ласты водных млекопитающих. За счет активного роста костной и соединительной ткани толщина пальцев прогрессивно повышается, вынуждая пациентов увеличивать размеры колец, перчаток, обуви. На R-граммах кистей и стоп выявляются признаки периостального окостенения, пагодообразное утолщение ногтевых и расширение базальных фаланг с образованием остеофитов, энтезопатии (минерализации связок в местах прикрепления к костным структурам), расширение диафизов кортикальных костей и суставного пространства вследствие гипертрофии хрящевой ткани.

В случае, если заболевание дебютирует до физиологического закрытия зон роста, то возникающие костные изменения способствуют деформации и уменьшению подвижности скелета. Изменения в позвоночнике проявляются верхним дорзальным кифозом и компенсаторным люмбальным гиперлордозом. Позвонки увеличиваются в размерах, расширяются межпозвонковые пространства, образуются остеофиты. Грудная клетка деформирована в результате выступания нижней части грудины, удлинения и расхождения ребер (вследствие избыточного роста хондрокостальных сочленений). В итоге больной становится похожим на Полишинеля, известного персонажа французского народного театра (горбун, веселый задира и насмешник).

Влияние ГР на минеральную плотность костей (МПК) вариабельно и определяется  различной чувствительностью кортикальных и трабекулярных костей к избытку ГР. Снижение МПК наблюдается в поясничной области позвоночника, где присутствуют трабекулярная костная ткань, в то время как увеличение МПК наблюдается в предплечье, области богатой кортикальной костной тканью.

Синергическое анаболическое действие ГР и половых гормонов способствут повышению минеральной плотности (МП) костной ткани у больных акромегалией, причем это наблюдается, как в кортикальной, так и трабекулярной зонах кости. Поскольку МП трабекулярной ткани в большей степени зависит от гонадного статуса индивидуума, то в случае развития у больных акромегалией гипогонадизма, показатели МП могут иметь низкие значения, что, в свою очередь, является предпосылкой для развития переломов.

Позвоночник

Поражение позвоночника при акромегалии наблюдается в 40-50% случаев. Болевой синдром чаще наблюдается в поясничном отделе, менее затрагивая шейный и грудной отделы. Как правило, болевые ощущения связаны с движением, однако в 16% случаев наблюдаются признаки воспаления. Нередко структурные деформации сопровождаются компрессией нервных образований. В редких случаях, билатеральная перемежающая хромота является отражением люмбарного спинального стеноза.

Рентгенологические изменения проявляются двояковогнутой формой позвонков с фестончатыми краями, оссификацией передней и латеральной поверхности позвонков с увеличением переднезаднего диаметра. В ряде случаев оссификация передней поверхности позвонков распространяется и на межпозвонковые пространства с формированием диффузного гиперостоза, ограничивающего подвижность позвоночника. Относительно высокая частота компрессионных переломов позвонков у больных акромегалией (58% против 23% в популяции) объясняется большой длительностью активной стадии и наличием вторичного гипогонадизма. (Рис. 4.11)

Рис. 4.11. Деформации позвоночника у больного акромегалией.

Суставы

Патологические изменения опорно-двигательного аппарата у больных акромегалией встречаются чаще, чем в общей популяции. У 70% пациентов суставные нарушения уже присутствуют при постановке диагноза и являются основной причиной инвалидизации и снижения трудоспособности. Больных беспокоят боли в суставах, корешковые боли в различных отделах позвоночника с ограничением подвижности. (Рис. 4.12)

Рис. 4.12. Больная с акромегалической остеоартропатией.

Патогенез артропатии при акромегалии сложен и обусловлен, как избыточной секрецией ГР и ИФР-1, так и вторичными дегенеративными изменениями в околосуставных областях. ГР стимулирует локальную продукцию ИФР-1 в хрящевой ткани, клетки которой начинают ускоренно делиться с увеличением хрящевого матрикса. Это приводит к расширению поверхности сустава, нарушению нормальной геометрии и гипермобильности суставов. Избыточная продукция коллагена внутри сухожилий вызывает дополнительную дестабилизацию суставов. Кроме того, ГР вызывает гиперфункцию клеток соединительной ткани, что приводит к росту околосуставных структур, синовиальной гипертрофии, дальнейшему нарушению механической нагрузки на сустав.

Акромегалическая артропатия проявляется дегенеративными изменениями, нарушением подвижности и дестабилизацией суставов. Поражение периферического суставного аппарата встречается у 75% больных и является характерным признаком акромегалии, возникающим в течение 10 лет после дебюта заболевания. В 30-70% случаев наблюдается арталгия и миалгия. Преимущественно наблюдается повреждение крупных суставов (бедренных, коленных, плечевых, лучезапястных, кистевых). Как правило, арталгия носит невоспалительный (механический, дегенеративный) характер, но в ряде случаев возможно развитие остеоартрита. На поздней стадии заболевания отмечается существенное уменьшение подвижности суставов (особенно плечевых). Суставной выпот наблюдается редко. При аспирации синовиальной жидкости наблюдаются преимущественно дегенеративные изменения, без признаков воспаления. Описано присутствие микрокристаллов кальция (хондрокальциноз).

По мере прогрессирования заболевания происходит сужение суставных щелей, кальцинирование волокнистой хрящевой ткани с образованием остеофитов. При дальнейшем развитии возникают трещины, которые могут глубоко проникать до субхондральной костной пластины, затем расширяются, вызывая изъязвления суставного хряща с образованием субхондральных кист. Суставной хрящ истончается, что сопровождается сужением поверхности сустава – процесс, который имеет много общего с остеоартритом. На этом этапе акромегалическая артропатия уже носит необратимый характер, сохраняясь при нормализации уровней ГР и ИФР-1.

Внешний осмотр суставов обычно дает мало информации, поскольку видимые нарушения минимальные и не соответствуют выраженному субъективному дискомфорту. Плечевые и бедренные суставы теряют свою мобильность и фукциональную активность. Хотя с другой стороны у некоторых пациентов описана повышенная суставная мобильность. Не выявлено корреляции между наличием (и тяжестью) артропатии, возрастом дебюта акромегалии и концентрацией ГР и ИРФ-I. Отмечено, что артропатия чаще встречается в возрасте старше 45 лет. При УЗИ отмечается утолщение хрящевой ткани в плечевых, запястных и коленных суставах, которое на ранних этапах носит обратимый характер при адекватном лечении основного заболевания.

Рентгенологически остеоартропатия проявляется увеличением (а в поздних стадиях – уменьшением) размеров суставного пространства, угловыми деформациями суставов, четкообразными изменениями дистальных фаланг, образованием остеофитов (особенно у основания дистальных фаланг), энтезопатией (минерализацией связок), остеосклерозом и кальцификацией реберно-хрящевых сочленений, а также суставных капсул с развитием остеоартрита. Повреждение хрящевой ткани проявляется деструктивными изменениями и образованием субхондральных кист. Расширение суставной поверхности, образование остеофитов и кальцификация связок особенно характерно для суставов бедра и плеча. Серьезные дегенеративые изменения бедренных суставов встречаются редко и чаще всего носят односторонний характер. В отдельных случаях наблюдаются ревматические нарушения, проявляющиеся феноменом Рейно и ревматоидной полимиалгией.

В представленной выборке признаки акромегалической остеоартропатии выявлены у 83% больных (205/247), что указывает на большую распространенность данного осложнения. Независимыми прогностическими маркерами акромегалической артропатии являются: длительность активной стадии, возраст дебюта заболевания и повышенное содержание ИРФ-I в крови.

Доброкачественные и злокачественные неоплазии

Сочетанное пролиферативное и антиапоптотическое действие СТГ и ИРФ-I при акромегалии проявляется наклонностью к раннему развитию в организме сочетанных доброкачественных или злокачественных пролиферативных процессов. Доказано, что распространенность рака щитовидной железы, молочных желез и колоректального рака намного превышает таковую в общей популяции. Так, например, распространенность  колоректального рака при акромегалии в 2-3 раза превышает популяционные показатели. В этой связи важным показателем является распространенность полипов кишечника, как предраковых неоплазий. Согласно результатам проведенных проспективных исследований у 45% больных выявляются полипы кишечника, которые в 24% случаев носили аденоматозный характер, локализуясь в различных отделах кишечника.

Щитовидная железа

Диффузное (узловое, смешанное) увеличение щитовидной железы наблюдается в 25-90% случаев, что обусловлено влиянием избыточного содержания ГР, ИРФ-I на рост тиреоцитов и повышением почечного клиренса для йода. Гипертиреоз, вызванный сочетанной продукцией ТТГ смешанной опухолью гипофиза, возникает редко. Риск узлообразования повышается по мере увеличения продолжительности активной стадии. Нередко наблюдается многоузловой зоб с развитием манифестного тиреотоксикоза. По данным пункционной биопсии, как правило, регистрируется узловой коллоидный зоб.

По нашим данным узловой или смешанный зоб выявлен у 76% больных (193/254). Для заболевания характерно наличие многоузлового коллоидного в разной степени пролиферирующего зоба. 33 пациентам до включения в регистр было проведено оперативное вмешательство. Гендерные различия: у мужчин узловой (смешанный) зоб обнаружен в 58% случаев (29/50), у женщин – в 76% случаев (120/157). Статистическая значимость различий (p=0,0147) свидетельствует о том, что данное осложнение чаще возникает у женщин.

Средний объем щитовидной железы у мужчин составил 25 (17/32) мл, у женщин – 20 (15/28) мл. Установлена прямая корреляция между объемом щитовидной железы и содержанием в крови уровней ГР и ИРФ-I (r=0,25 (p<0,001) и r=0,23 (p=0,005)), соответственно, у женщин. У мужчин корреляция составила r=0,35; (p=0,017) и  r=0,27; (p=0,1), соответственно. Наличие обратной корреляционной связи между объемом щитовидной железы и уровнем ТТГ в сыворотке крови (r=-0,29; p=0,0015) указывает, что стимулируемая ГР гиперплазия ткани щитовидной железы оcуществляется напрямую, независимо от активизации гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. У мужчин корреляционная сила между объемом щитовидной железы и уровнем ТТГ составила r=-0,36 (p=0,005). При проведении регрессионного анализа отмечено, что независимыми маркерами гиперплазии щитовидной железы при акромегалии являются повышенное содержание ГР и ИРФ-I в крови, а также длительность активной стадии.

Полипы кишечника

Среди гастроинтестинальных нарушений при акромегалии следует упомянуть колоректальный рак, аденоматозные полипы и долихоколон. Эти нозологии выявляются при акромегалии гораздо чаще, чем в общей популяции. Патогенез колоректального рака полностью не ясен. Среди предрасполагающих факторов выделяют повышенное содержание уровней ГР и ИРФ-I, гиперинсулинемию, снижение содержания ИРФСБ-3, повышение уровней ИРФ-II, и ИРФСБ-2, иммунные нарушения и генетическую предрасположенность. Отмечено, что сахарный диабет и НТГ являются фактором риска для развития доброкачественных и злокачественных неоплазий кишечника. Течение опухолевого процесса при акромегалии более злокачественное, чем в контрольной группе. Наблюдается прямая корреляция между смертностью от колоректального рака и активностью акромегалии. Наличие у пациента кожных кондилом, случаев карциномы кишечника среди близких родственников, генетической предрасположенности, пожилого возраста являются факторами риска колоректального рака.

Из 159 больных (36 м + 123 ж), которым были проведены эзофаго-гастро-дуоденоскопия (ЭГДС) и колоноскопия одиночные и множественные гиперпластические полипы желудка, 12-перстной кишки, толстого кишечника выявлены у 45 больных, что составляет 28,3%. Это достаточно высокий показатель по сравнению с  популяционными значениями (10-13%). Что же касается гендерного влияния, то статистически значимых различий не отмечено. У мужчин полипы наблюдались в 31% случаев (11/36), у женщин – в 27,6% случаев (34/123). Возрастное распределение: в 1-й возрастной группе полипы ЖКТ выявлены у 23% больных (10/44), (5м+5ж), во 2-й группе – у 30,5% (26/85), (5м+21ж), в 3-й группе – у 31 % (9/29), (1м+8ж) больных (р^1-3>0,05). Независимыми маркерами, ассоциированными с развитием полипов ЖКТ у больных акромегалией, являются хроническое повышение уровня ИРФ-I, возраст дебюта и длительность активной стадии.

Миома матки

В обследованной выборке миома матки выявлена в 59% случаев (91/155). Согласно данным эхографии у пациенток выявлено от 1 до 7 миоматозных узлов с интерстициальной или интерстициально-субсерозной локализацией диаметром от 7 до 87 мм, причем у каждой четвертой больной миома матки сочеталась с увеличением объема яичников. Выявлена прямая умеренная корреляция между увеличением возрастного размера яичников по УЗИ и концентрацией ГР (r=0,43; p<0,001), что указывает на прямое (или опосредованное) влияние избыточной продукции ГР на увеличение размеров органов-мишеней репродуктивной системы.

Фиброзно-кистозная мастопатия

Известно, что эпителий молочной железы является важной мишенью для повышенных концентраций ГР и ИФР-I. Согласно результатам маммографии у 58% больных был поставлен диагноз диффузной или очаговой фиброзно-кистозной мастопатии, что превышает (p=0,026) среднепопуляционную частоту этих нарушений молочных желез (30-50%).

Злокачественные новообразования

Проведенные исследования подтверждают, что риск развития рака простаты, молочных желез, кишечника, легких, щитовидной железы при акромегалии существенно выше, чем в популяции. Это объясняют длительным повышением уровня ИРФ-I и снижением содержания ИРФСБ-3. Избыточная продукция ГР стимулирует продукцию как ИРФ-I, так и ИРФСБ-3, повышая, таким образом, риск малигнизации. К настоящему времени точно не установлено, является ли активизация ГР/ИРФ-I оси причиной возникновения рака de novo. Тем не менее, при акромегалии описаны: карциномы толстого кишечника, молочных желез, предстательной железы, бронхов, желудка, пищевода, поджелудочной железы, щитовидной железы, надпочечников, почек, яичников, желчного пузыря, матки. Также упоминаются лимфогрануломатоз, остеосаркома астроцитома, меланома, карциноид, рак тонкого кишечника.

В нашей выборке злокачественные неоплазии выявлены в 16,2% случаев (43/264). При этом у 5 пациентов отмечались первичные раковые поражения нескольких органов. Ниже представлены сведения о распространенности злокачественных неоплазий в анализируемой выборке. Так, рак щитовидной железы выявлен у 13 из 193 больных (6,7% (4 м+9 ж)), рак молочной железы – у 10 из 199 больных (5%), аденокарцинома сигмовидной кишки – у 3-х (все женщины), опухоль надпочечника – у 3-х (1м +2 ж), менингиома – у 3-х, рак печени – у 2-х, рак почки – 2-х, лимфома – у 1, паратирома – у 2 –х, опухоль яичника – у 1-го, рак цервикального канала – у 1, опухоль зрительного нерва – у 1, ГР-продуцирующий карциноид легких – у 1 больной. Суммарное число сочетанных неопластических изменений напрямую коррелирует с паспортным возрастом пациентов и длительностью активной стадии. Гендерные различия проявляются в доминировании злокачественных неоплазий (включая 5 случаев метахронных множественных опухолей различных органов) у женщин.

Синдром множественной эндокринной неоплазии выявлен у 3-х больных, у которых выявлено сочетание опухоли гипофиза и первичного гиперпаратиреоза. СТГ-продуцирующий карциноид легких – у 1-й пациентки.

Таким образом, выявленное нами сравнительное превышение числа предраковых и раковых проявлений у больных акромегалией по сравнению с популяционными значениями указывает на необходимость широкого диагностического исследования и динамического наблюдения.

Деструктивные изменения

Среди известных негативных влияний гиперсекреции ГР и ИРФ-I на соединительную ткань наиболее часто упоминаются суставные нарушения, клапанные изменения, сосудистые аневризмы, поликистоз и дивертикулез кишечника. Возникающие при акромегалии деструктивные изменения, как правило, носят необратимый характер и негативно влияют на качество жизни пациентов.

Дивертикулез кишечника, обусловленный ослаблением тонуса мышечной и соединительной ткани его стенки, выявлен у 13% больных (21/159), что существенно выше по сравнению с популяционными данными (3,6%) [75] . Развитие дивертикулов в большей степени обусловлено длительностью активной стадии, чем концентрацией ГР и ИРФ-I в крови.

Обращает на себя внимание высокая распространенность у больных кистозных изменений внутренних органов (преимущественно почек, печени, яичников), выявленных  в 15% случаев (40/264). К независимым прогностическим факторам развития дивертикулеза кишечника и кистозных изменений внутренних органов относятся: старший возраст дебюта акромегалии, длительность активной стадии и повышенное содержание ИРФ-I в крови.

Психологические нарушения

Изменения психического статуса проявляются лабильным изменением настроения, снижением инициативы, депрессией, социальной изоляцией. Имеющиеся при акромегалии косметические и ортопедические деформации, независимо от содержания ГР и ИРФ-I в крови, оказывают негативное влияние на настроение больных. Для оценки качества жизни обычно используется вопросник AcroQol (Acromegaly Quality of Life Questionnaire), который состоит из 22 вопросов, связанных с различными аспектами качества жизни больных акромегалией. Каждый ответ оценивается от 1 до 5 баллов и в результате высчитывается суммарное количество баллов. Наименьшее из возможных количество баллов (22) соответствует наихудшему качеству жизни, тогда как наивысшее число баллов (110) – наилучшему качеству жизни.

По нашим данным средний показатель качества жизни у больных, находящихся в активной стадии заболевания составляет всего 64,4+5,6 балла. Через год на фоне адекватной медикаментозной терапии качество жизни пациентов хотя и повысилось до 78,4+4,7 балла (p<0,05), но оставалось ниже желаемого уровня. Несмотря на наличие медикаментозной ремиссии, у больных наблюдалось снижение всех психосоциальных показателей (общее состояние, степень физической и социальной активности, степень утомляемости, выраженность болевого синдрома, наличие тревоги и депрессии), чему способствует как основное заболевание, так и присущие ему осложнения. Все это указывает на важность своевременной диагностики и адекватного лечения акромегалии, предотвращая, тем самым, развитие необратимых системных и обменных нарушений.

 

Источник:

Пронин В.С. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Белышева Е С, М. Е. Морозова, Д. Е. Колода, С. Э. Мошенина, Е. В. Чаплыгина, Е. Л. Соркина, Е. В. Пронин, К. Ю. Жеребчикова, Н. А. Чуброва – Москва: “Гэотар- Медиа,” 2013.